The Epithelial-to-Mesenchymal Transition (EMT) is a key process in tumor progression, metastasis, and drug resistance. During the transition from epithelial to mesenchymal phenotype, cells lose cell-cell adhesion and gain invasiveness either partially or completely that are often observed as a hybrid phenotype. The hybrid phenotype is an intermediate state having both epithelial and mesenchymal characteristics. These traits enable cells to migrate collectively and to gain more metastatic potential than mesenchymal cells. In addition, previous studies proposed that a hybrid phenotype is associated with drug resistance. However, the mechanism of how the hybrid phenotype occurs with non-classical EMT-associated feature and how it acquires drug resistance are largely unknown. To solve this puzzle, we have constructed a Boolean network model of EMT by integrating key regulatory interactions from experimental data. Then, we investigated the mechanism of acquiring the hybrid properties by simulating and analyzing the overall dynamics of phenotypic plasticity during EMT. We found that overcoming the hybrid phenotype might be a key for reversing EMT completely without inducing drug resistance. The results of this study provide us with a new perspective on drug-resistant phenotype and also substantiate our understanding on previous observations of why the conventional drug is not enough to reverse EMT completely. We have also proposed novel synergistic targets for leading its reversion.
EMT는 종양 진행과 전이, 약물저항성의 핵심과정이다. 상피에서 간엽 표현형으로 천이가 일어나면서 세포는 부분적 또는 완전하게 부착성을 잃고, 침윤 능력을 획득하고 종종 하이브리드 표현형을 가진다. 하이브리드 표현형은 상피와 간엽세포의 특징을 동시에 가지는 중간상태이다. 이러한 특성은 세포들이 집합적으로 이동하게 해주며 간엽세포보다 더 높은 전이 능력을 얻게 한다. 또한, 하이브리드 표현형은 약물 저항성과도 밀접한 관련이 있다. 그러나 하이브리드 표현형이 어떻게 원래의 EMT과정에서 나타나는 것과는 다른 특징을 획득하는지, 어떻게 약물 저항성을 획득하는지는 거의 알려져 있지 않다. 이러한 궁금증을 해결하기 위해 우리는 실험데이터로부터 추출한 핵심 조절관계를 포함한 EMT 불리언 네트워크 모델을 구축했다. 그리고 EMT 표현형 가소성의 전반적인 동역학을 분석하여 하이브리드 표현형의 획득 메커니즘을 연구했다. 본 연구 결과 구축된 네트워크는 EMT현상을 성공적으로 재현하였으며, EMT의 완전한 역행을 위해서는 하이브리드 표현형을 극복하는 것이 핵심이라는 것을 밝혔다. 약물저항성 표현형에 대한 새로운 관점을 제시하면서 기존의 약물이 왜 EMT를 역행시키기 충분하지 않은지에 대한 이전의 관찰을 입증했다. 나아가 다중 노드섭동분석을 통해 완전한 EMT현상을 되돌리는 새로운 조합상승 표적 유전자를 제안했다.
