서지주요정보
Photodynamic chemotherapy using reactive oxygen species-degradable polymeric micelles = 활성산소에 의해 파괴되는 고분자 마이셀을 이용한 광역학적 화학치료법
서명 / 저자 Photodynamic chemotherapy using reactive oxygen species-degradable polymeric micelles = 활성산소에 의해 파괴되는 고분자 마이셀을 이용한 광역학적 화학치료법 / Geok Leng Seah.
저자명 Seah, Geok Leng
발행사항 [대전 : 한국과학기술원, 2019].
Online Access 원문보기 원문인쇄

소장정보

등록번호

8036819

소장위치/청구기호

학술문화관(문화관) 보존서고

DMS 19039

휴대폰 전송

도서상태

이용가능

대출가능

반납예정일

리뷰정보

초록정보

Due to compromised biodistribution of tumor-targeted nanocarriers and release of the therapeutics, stimuli-sensitive nanocarriers become a popular solution that provide more controlled therapeutic release when stimulated by signals. Light is a non-invasive stimulus with high spatial and temporal resolution that is increasingly attractive in biological applications. Inappropriately, many phototherapies utilize harmful ultraviolet light or high-intensity near infrared (NIR) light above the skin maximum permissible exposure (MPE) or a high concentration of chemotherapeutics to eradicate cancer cells. Here, I introduce new light-triggered ROS-degradable nanocarriers for on-demand burst delivery of chemotherapeutics under its maximum tolerated dose (MTD) and the skin MPE. ROS-degradable micelles were fabricated from synthesized amphiphilic poly(ethylene glycol)-poly(1,4-phenyleneacetone dimethylene thioketal) block copolymer. Unfortunately, the degradation of the hydrophobic polythioketal micelles core by superoxide anion, an endogenous ROS, was slow because of the limited half-life and working distance of superoxide anion. A faster degradation of ROS-degradable micelles was achieved by encapsulating meso-tetraphenylporphine (TPP), a photosensitizer, into the micelles core, which generate ROS close to the ROS-degradable thioketal bonds. With visible light illumination at low intensity (55 mW $cm^{-2}$) at 650 nm, the ROS generated degraded the thioketal group at faster rates and created pores at the core of the micelles for the burst release of co-encapsulated paclitaxel. The folate-decorated visible light-degradable therapeutic micelles presented excellent cytotoxicity effect towards HeLa cervical cancer cells with half maximal inhibitory concentration (IC_{50}) about 4.28 % of the reported IC50 of paclitaxel in Taxol® formulation. The tumor-targeting micelles were also able to suppress tumor growth with only 1 mg $kg^{-1}$ paclitaxel, or 5 % of the MTD of paclitaxel, without causing any acute and chronic toxicity. The more superior therapeutic efficacy of the visible light-degradable polythioketal-based micelle, when compared to those of polycaprolactone-based micelles, signifies the use of ROS-degradable polymer for light-induced burst release of chemotherapeutics. To effectively deliver chemotherapeutics in the deeper tissues, silicon 2,3-naphthalocyanine bis(trihexylsilyloxide), a NIR light-sensitive photosensitizer, was encapsulated into the ROS-degradable micelles. The NIR light-degradable micelles were also broken down and released paclitaxel at a light intensity below the skin MPE (300 mW $cm^{-2}$). NIR light was directed through tissue-like phantoms before illuminating the micelles to simulate micelle degradation and paclitaxel release in the lungs orthotopically. Although the phantoms greatly reduce the light intensity reaching the micelles, degradation in the NIR light-degradable micelles was observed. The in vitro cytotoxicity of the biotin-decorated NIR light-degradable micelles was 2.5 % of the reported $IC_{50}$ of paclitaxel in Taxol® formulation and only 12 % higher than the reported $IC_{50}$ value under simulated deep tissue condition. Furthermore, the micelles were able to eliminate a tumor, both under subcutaneous and simulated deep tissue conditions, with only 1 mg $kg^{-1}$ paclitaxel, 5 % of the MTD of paclitaxel. Unfortunately, the encapsulation efficiency in both visible and NIR light-degradable therapeutic micelles was very low. To increase the incorporation of chemotherapeutics into the ROS-degradable micelles, we conjugated doxorubicin to PPADT and co-encapsulated the drug conjugate with TPP into biotin-decorated micelles. The encapsulation efficiency of Dox-PPADT was 19.1-fold higher than that of free doxorubicin. Overall, this thesis presents the therapeutic effect of burst released of chemotherapeutics from ROS-degradable micelles through the photodynamic reaction of co-encapsulated photosensitizers under low-intensity light illumination. This new approach allows effective elimination of cancer cells and tumor suppression using a low dose of chemotherapeutics an order below the reported $IC_{50}$ and MTD. The versatility of the ROS-degradable micelles is demonstrated by changing the amount and type of photosensitizer, chemotherapeutics, and targeting moiety.

암을 표적으로 하는 나노수송체의 만족스럽지 못한 생체 내 분포와 치료제의 방출을 해결할 수 있는 방법으로 자극 응답성 나노수송체는 많은 관심을 받아왔다. 특히, 빛은 공간적 및 시간적 해상도가 높은 비침습적 자극으로서, 생물학적 응용 분야에서 점점 더 많은 주목을 받고 있다. 많은 광선 요법에서는 암세포를 없애기 위해, 유해한 자외선이나 피부 최대허용노출량을 초과하는 고강도 근적외선을 흔히 사용한다. 저자는 본 학위 논문에서 최대허용용량 및 피부 최대허용노출량 이하에서의 주문형 화학치료제의 분출성 전달을 위한 새로운 광촉발 활성산소 분해성 나노수송체를 제시하였다. 이를 위해 합성 양친성 폴리에틸렌글리콜-폴리1,4-페닐린아세톤 디메틸렌티오케탈(poly(ethylene glycol)-poly(1,4-phenyleneacetone dimethylene thioketal)) 블록 공중합체를 이용하여 활성산소 분해성 미셀을 제조하였다. 생체 내에 존재하는 활성산소인 과산화물 음이온에 의한 소수성 폴리케탈 미셀 코어의 분해 속도는 매우 느린데, 그것은 과산화물 음이온의 반감기와 작용 거리가 제한적이기 때문이다. 활성산소 분해성 미셀의 분해 속도는 감광제인 메조테트라페닐포르피린을 캡슐화하여 미셀 코어에 넣음으로써 높일 수 있었는데, 그 이유는 활성산소가 티오케탈 결합에 근접한 위치에서 생성되기 때문이다. 650 나노미터의 저강도(55 mW $cm^-2$) 가시광선 조명 하에서, 생성된 활성산소는 티오케탈 기를 더 빠른 속도로 분해하였으며, 미셀 코어에 기공들을 형성하여 공동 캡슐화된 파클리탁셀의 분출성 방출이 이루어질 수 있도록 하였다. 엽산으로 수식된 가시광선 분해성 치료제 미셀은 헬라 경부 암세포에 뛰어난 세포독성 효과를 보여주었는데, 그 반수최대저해농도는 탁솔 배합 내 파클리탁셀에 대해 보고된 반수최대저해농도의 4.28 %로 나타났다. 해당 종양 표적 미셀을 사용했을 때, 단지 파클리탁셀 1 mg $kg^{-1}$ 또는 파클리탁셀 최대허용용량의 5 %만으로도, 급성 및 만성 독성을 일으키지 않고 종양 성장을 억제할 수 있었다. 폴리카프로락톤계 미셀과 비교했을 때 가시광선 분해성 폴리티오케탈계 미셀의 치료적 효능이 더 우수하다는 사실은 광촉발성 화학치료제의 분출성 방출을 위해 활성산소 분해성 고분자를 사용하는 것이 중요하다는 점을 지적한다. 더 심부에 있는 조직에 화학치료제를 효과적으로 전달하기 위해, 근적외선 민감성 감광제의 일종인, 2,3-나프탈로시아닌비스트리헬실실릴옥사이드 규소(silicon 2,3-naphthalocyanine bis(trihexylsilyloxide))를 활성산소 분해성 미셀에 캡슐화하였다. 이 근적외선 분해성 미셀도 피부 최대허용노출량(300 mW $cm^{-2}$) 이하의 빛의 세기에서 붕괴되어 파클리탁셀을 방출하였다. 미셀에 빛을 조사하기 전에, 근적외선이 조직과 유사한 인체 모형을 통과하도록 하였는데, 이는 미셀 분해와 파클리탁셀 방출을 폐 내부의 동일 위치에서 유도하기 위한 것이었다. 인체 모형 때문에 미셀에 도달하는 빛의 세기가 크게 감소하였음에도 불구하고, 근적외선 분해성 미셀의 분해가 관찰되었다. 바이오틴으로 수식된 근적외선 분해성 미셀의 체외 세포독성은 탁솔 배합 내 파클리탁셀에 대해 보고된 반수최대저해농도의 2.5 %로 나타났으며, 심부 조직 자극 조건 하에서 보고된 반수최대저해농도보다 단지 12 %만 높았다. 뿐만 아니라, 해당 미셀은 피하 조건과 심부 조직 자극 조건 둘 다에서, 단지 파클리탁셀 1 mg $kg^{-1}$ 또는 파클리탁셀 최대허용용량의 5 %만으로도 종양을 제거할 수 있었다. 안타깝게도, 가시광선 및 근적외선 분해성 치료제 미셀의 캡슐화 효율은 매우 낮았다. 화학치료제가 활성산소 분해성 미셀에 더 잘 포함되도록 하기 위해, 저자는 독소루비신을 폴리1,4-페닐린아세톤 디메틸렌티오케탈에 결합시키고, 해당 약물 결합체를 메조테트라페닐포르핀와 함께 바이오틴으로 수식된 미셀로 공동 캡슐화하였다. 이 독소루비신-폴리1,4-페닐린아세톤 디메틸렌티오케탈의 캡슐화 효율은 자유 독소루비신의 캡슐화 효율보다 19.1배 높았다. 전반적으로, 본 학위논문은 저강도 광 조사 조건 하에서 공동 캡슐화 감광제의 광역학적 반응을 통해 이루어지는, 화학치료제의 활성산소 분해성 미셀로부터의 분출성 방출로 얻어지는 치료적 효과를 제시한다. 이러한 새로운 방식을 사용하면, 화학치료제를 기존에 보고된 반수최대저해농도 및 최대허용용량의 십 분의 일 수준에 불과한 저용량으로 사용하면서도 효과적으로 암세포를 제거하고 종양을 억제할 수 있다. 활성산소 분해성 미셀의 다양한 응용 가능성을 감광제, 치료제, 및 표적 성분의 양과 종류를 달리하면서 예시하였다.

서지기타정보

서지기타정보
청구기호 {DMS 19039
형태사항 xi, 165 p. : 삽도 ; 30 cm
언어 영어
일반주기 저자명의 한글표기 : Geok Leng Seah
지도교수의 영문표기 : Yoon Sung Nam
지도교수의 한글표기 : 남윤성
수록잡지명 : "Low-power and low-drug-dose photodynamic chemotherapy via the breakdown of tumor-targeted micelles by reactive oxygen species ". Journal of Controlled Release, 286, 240–253(2018)
수록잡지명 : "Cancer-targeted reactive oxygen species-degradable polymer nanoparticles for near infrared light-induced drug release". Journal of Materials Chemistry B, 6, 7737-7749(2018)
학위논문 학위논문(박사) - 한국과학기술원 : 신소재공학과,
서지주기 References : p. 151-161
주제 anticancer therapy
photodynamic chemotherapy
polythioketal
ROS-degradable
photosensitizer
light-triggered drug release
감광제
광역학적 화학요법
광촉발성 약물 방출
폴리티오케탈
항암치료
활성산소 분해성
QR CODE qr code