Although the paradigm for anticancer therapy is continuously changing, chemotherapy is still a gold standard for cancer treatment and being broadly used as single or combinatorial therapy. A variety of drug delivery carriers have been developed for reducing the side effect and enhancing the therapeutic efficacy of conventional chemotherapeutics, and for improving the combinatorial effect with other types of cancer therapies. Among them, nanoparticles are being widely studied as anticancer drug carriers due to their high tumor permeation and retention ability. In chapter 1, the benefits of nanoparticles in anticancer drug delivery and the nanoparticles approved for clinical use or under preclinical study are briefly described.In chapter 2, the development of tubulin-based drug carrier which is generally applicable for microtubule-targeting agents (MTAs) was demonstrated. MTAs bind to intracellular microtubules and suppress dynamic instability of microtubules which is crucial in cell division and motility. MTAs inhibit cell division resulting in apoptosis of cancer cells and suppress the proliferation and migration of vascular endothelial cells which are critical in angiogenesis. This dual mode of action of MTAs is suitable for cancer treatment, but the clinical use of these drugs is limited due to low water-solubility, off-target toxicity in normal tissue, and insufficient therapeutic efficacy. Here, a novel nanocarrier made up of tubulins was developed for MTAs based on the facts that 1) multiple MTAs bind to different binding sites on a tubulin and 2) tubulins can self-assemble to superstructures such as protofilaments and microtubules. A block copolymer of polyethylene glycol (PEG) and poly-L-lysine (PEG-b-PLL) was used for the complexation with negatively charged tubulins by electrostatic interactions, and tubulin-based nanotubes (TNTs) were consequentially formed with optimized size of PEG-b-PLLs. Both of microtubule-stabilizing agents and microtubule-destabilizing agents could be loaded on TNTs causing changes in architecture and properties of TNTs, which was profoundly investigated in this study. Also, MTAs occupying different binding sites could be concurrently loaded on TNTs, exerting synergistic effect on anticancer and ant-angiogenesis. In in vitro and in vivo tests, it was shown that MTAs loaded on TNTs were more efficiently delivered to cancer cells, resulting in enhanced therapeutic effects compared to free drugs.In chapter 3, gold nanorods (GNRs) were surface-engineered with a novel coating method and exploited in combinatorial chemo-photothermal therapy for cancer treatment. GNRs are being widely used in cancer theranostics due to their high absorbance at NIR region and superior conversion efficiency to thermal energy or light energy. However, since GNRs are easily aggregated in aqueous solution, some surface modifications are required for their use in biological conditions. In this study, GNRs were surface-engineered with triblock copolymer, poly(TMSMA-r-PEGMA-r-NAS), and the functional group of this polymeric shell was utilized for conjugating cancer targeting ligands or loading anticancer drugs, improving the stability and usefulness of GNRs in cancer imaging and therapy. In specific, this polymer-coated GNRs loaded with Doxorubicin showed synergistic anticancer effect through the combinatorial chemo-photothermal therapy in vitro and in vivo.
항암치료의 패러다임은 지속적으로 변화하고 있지만 화학요법은 여전히 표준 항암치료법으로서 단독으로 혹은 다른 다양한 치료방법과 병용되어 쓰이고 있다. 기존 화학요법의 부작용과 한정적인 효능을 개선하고 다른 치료법과의 효과적인 병용요법을 위해 다양한 약물전달체가 개발되어 왔으며 그 중 나노입자는 뛰어난 암 투과성 및 저류 능력으로 인해 항암약물 전달체로 활발히 연구되어 오고 있다. 1장에서는 나노입자가 항암치료제 전달체로서 가지는 가치와 현재까지 승인되거나 전임상 단계를 거치고 있는 나노입자 기반 항암치료제를 간단히 소개하였다.2장에서는 대표적인 항암약물군인 항마이크로튜불 약물에 대해 보편적으로 사용될 수 있는 튜불린 기반 약물전달체의 개발에 관한 연구를 다루었다. 항마이크로튜불 약물은 세포 내의 마이크로튜불에 결합하여 마이크로튜불의 동적 불안정성을 저해함으로써 세포분열을 억제하여 암세포가 사멸에 이르도록 하며 혈관내피세포의 증식 및 이동을 억제하여 신생혈관의 형성을 억제할 수 있다. 항마이크로튜불 약물의 이러한 작용기전은 항암치료에 매우 효과적으로 작용할 수 있으나 대부분의 약물이 소수성 물질이기 때문에 수용액에 대한 용해도가 낮고 생체 내에서 비특이적인 약물 전달로 인해 정상조직에 강한 독성을 나타내는 반면 암세포에 대한 치료 효율이 좋지 못하다는 한계점이 있다. 본 연구는 다양한 항마이크로튜불 약물이 튜불린의 다른 부위에 동시에 결합할 수 있다는 점과 튜불린이 자가조립성을 가진다는 특성에 착안하여 튜불린을 빌딩블록으로 하는 나노입자를 개발하여 항마이크로튜불 약물의 전달체로 사용하고자 하였다. 이를 위해 PEG와 양전하폴리머인 poly-L-lysine의 블록공중합체를 이용하여 음전하를 띠는 튜불린과 정전기적 인력을 통해 나노사이즈의 튜불린 나노튜브 (TNT)를 형성하도록 하였고 다양한 항마이크로튜불 약물의 결합에 따른 TNT의 특성을 확인하였다. TNT는 마이크로튜불 안정화제와 마이크로튜불 불안정화제 모두 적재가 가능하였으며 튜불린에 대한 결합부위가 다른 약물을 동시에 적재할 수 있었고 in vitro 및 in vivo에서 유리 약물에 비해 더욱 효과적으로 암세포 내로 약물을 전달하여 약물의 항암효능을 향상시킬 수 있음을 보여주었다.3장에서는 금나노막대에 새로운 표면개질 방법을 도입하여 항암약물을 적재하고 이를 이용한 화학요법과 온열요법의 병용치료에 관한 연구를 다루었다. 금나노막대는 근적외선영역의 빛을 흡수하여 열 에너지 또는 빛 에너지로 전환하는 능력이 뛰어나 최근 암의 치료나 이미징에 관한 연구에 활발히 이용되고 있다. 하지만 금나노막대는 그 자체로는 수용액상에서 응집되는 특성을 갖고 있기 때문에 생체 내에서의 이용을 위해 별도의 표면개질을 필요로 한다. 본 연구에서는 랜덤삼중합체 poly(TMSMA-r-PEGMA-r-NAS)를 이용해 금나노막대 표면을 코팅하여 금나노막대의 안정성을 향상키시고 폴리머의 작용기를 이용해 암 표적물질을 부착하거나 항암약물을 적재함으로써 암 이미징 및 항암치료에 있어서 금나노막대의 효용성을 증가시킬 수 있음을 보여주었다. 특히 in vitro 및 in vivo에서 항암약물인 Doxorubicin을 적재한 금나노막대가 금나노막대의 광열효과를 이용한 온열요법과 약물의 화합요법의 병용을 통해 상승적인 항암치료효능을 보여줌을 확인하였다.
