Joubert syndrome is caused by mutations in Tmem138 gene involving the vesicular transport to primary cilia and characterized by cognitive dysfunctions. It has been unknown how the dysfunction of ciliary proteins leads to cognitive abnormalities. In this paper, I confirmed that transgenic mice that specifically eliminated the Tmem138 gene in cortex and hippocampus did not produce primary cilia, similar to ciliopathy patients, and had impaired hippocampal-specific learning and memory, which was caused by decreased adult neurogenesis. This is because more apoptotic cells are found in disease model mouse than in control mouse, which was confirmed in fibroblasts of Joubert syndrome patients as well as mice. Because primary cilium is produced from basal bodies based on centrosomes, formation and disassembly are linked to the cell cycle, and ciliary proteins affect not only cilia formation and maintenance but also somatic cell division. In the fibroblasts of patients with Joubert syndrome, it showed many gamma-H2AX-expressing cells that have gene instability, indicating that gene instability was increased due to a decrease in the ciliary protein Tmem138. This resulted in increased p53 expression in the hippocampus of this disease model mouse, and memory deficiency was recovered when p53 expression was reduced through RNAi technology. These results suggest that p53-dependent interference of adult neurogenesis may explain a mechanism of cognitive dysfunctions found in ciliopathies.
주버트 신드롬은 섬모 병증 중의 하나로 일차 섬모로의 소낭 운송에 필요한 TMEM138 유전자의 돌연변이로 인해 생긴다. 대부분의 주버트 신드롬 환자들은 정신 지체를 앓고 있으나 이 섬모 단백질의 기능장애가 어떻게 이 증상에 영향을 미치는지에 대해서 알려진 바가 없다. 이 논문에서 대뇌 피질 및 해마 특이적으로 Tmem138 유전자를 없앤 형질전환 쥐가 섬모 병증 환자와 마찬가지로 일차 섬모가 생성되지 않음을 확인했으며 해마 특이적 학습 및 기억에 장애를 보이며 그 원인이 성체 신경 생성의 감소에 있음을 보여주었다. 이는 대조군에 비해 질환 모델 쥐에서 세포자멸하는 세포가 더 많기 때문인데 이는 쥐뿐만 아니라 주버트 신드롬 환자의 섬유아 세포에서도 확인되었다. 일차 섬모는 중심체를 기반으로 기저 소체를 만들기 때문에 형성과 소멸이 세포 주기와 연관이 되어 있으며, 섬모 단백질이 섬모 형성 및 유지만이 아니라 체세포 분열에도 영향을 미친다. 주버트 신드롬 환자의 섬유아세포에서 유전자 불안정성을 나타내는 gamma-H2AX 를 발현하는 세포가 많음을 통해서 섬모 단백질인 Tmem138 의 감소로 유전자 불안정성의 증가가 세포 자멸의 증가로 이어짐을 알 수 있었다. 이로 인해 이 질환 모델 마우스의 해마에서 p53 발현이 높아져 있으며 이를 RNA 억제 기술을 통해 발현량을 감소 시켰을 때에 기억력 결함이 회복 됨을 보여주었다. 이 결과들을 통해 p53-의존적인 성체 신경 생성의 감소가 섬모 병증 환자의 정신 지체의 원인 메커니즘을 밝혔다.
