Part I. Identification and characterization of perilipin-positive proliferating pre-natal pre-adipocytes
The significance of the obesity epidemic necessitates a profound understanding of adipose development and expansion. Still, the definition and regulators of preadipocytes during de-velopment remain unclear. Herein, I highlight prenatal preadipocytes, residing in embryonic inguinal mesodermal tissue, as a tool for tracing adipogenesis. On the contrary to consensus that perilipin is expressed exclusively in differentiated adipocytes, I show that perilipin-positive prenatal preadipocytes proliferate as clusters along the vasculature. These prenatal preadipocytes have distinct expressions of stem cell markers and cellular lineage compared to adult preadipocytes. Moreover, the percentage of proliferating preadipocytes decreased ab-ruptly after birth, which was regulated by lipid influx and intracellular accumulation. Intri-guingly, through genetic manipulation of adipose-lineage and vasculature, I revealed that re-ciprocal interactions of both components were critical to proper adipose development. Taken together, our spatiotemporal studies during perinatal adipogenesis unraveled the characteristics of prenatal preadipocytes and the regulators affecting this dynamic process.
Part II. The roles of Ang1 in modulating adipose vasculature for adipose tissue expansion and remodeling
Adipose tissue is a highly vascularized organ. Recent studies demonstrated that obesity and related metabolic diseases are associated with vascular rarefaction and hypoxia, which leads to adipose inflammation, fibrosis and finally insulin resistance. With genetically modified mouse model modulating adipocyte-specific Ang1 expressions, I examined the roles of adi-pose vasculature in adipose tissue expansion and remodeling in response to high-fat diet challenge. Ang1 depletion reduced vascular density, showed lesser body weight gain, in-creased adipose inflammation, and led to metabolic dysfunction. In contrast, Ang1 overex-pression caused an increase in vascular density, leading to higher energy expenditure, lesser body weight gain, alleviated adipose hypoxia and inflammation, and metabolic improve-ments. These data indicate that modulated adipose vasculature exert critical roles by chang-ing hypoxic state in adipose tissue and affecting proper adipose function for metabolic ho-meostasis. This study sheds light to adipose Ang1 as a therapeutic potential to treat and prevent obesity and concomitant metabolic diseases.
1부. Perilipin 양성의 분열가능한 출생전 지방전구세포의 규명
비만의 중요성은 지방의 발달과 팽창에 대한 이해의 필요성을 높이고 있다. 아직 지방발달 중에 지방전구세포의 정체와 조절인자에 대해서는 모르는 부분이 많다. 따라서 이 논문에서는 지방신생과정을 추적할 수 있는 배아 서혜부의 중배엽 조직에 위치한 출생전 지방전구세포를 규명하였다. Perilipin은 분화가 끝난 지방세포에서만 발현한다는 종전의 지식과는 달리, 이 논문에서는 지방혈관을 따라 perilipin 양성의 출생전 지방전구세포가 존재함을 밝혔다. 이러한 출생전 지방전구세포는 줄기세포 표지자와 세포의 계통분석에 있어서 성인의 지방전구세포와 차이를 보였다. 그리고 분열가능한 출생전 지방전구세포는 출생이후에 급격히 감소하는데, 이는 세포질 내로 유입되는 지질의 축적에 의해 조절됨을 알 수 있었다. 흥미롭게도 지방세포와 혈관의 유전자 변형을 통해, 정상적인 발달을 위해서는 두 요소 사이에 상호작용이 반드시 필요함을 알 수 있었다. 종합해보면, 이번 배아 지방조직의 관찰을 통해 출생전 지방전구세포와 발달단계에 영향을 미치는 조절인자를 규명할 수 있었다.
2부. 지방조직의 팽창과 리모델링에 있어서 지방혈관을 조절할 수 있는 Angiopoietin-1의 역할
지방조직은 매우 혈관밀도가 높은 기관이다. 최근 연구에 의하면 비만과 이와 관련된 대사질환은 혈관밀도의 감소와 저산소증, 그리고 이로 인해 발생하는 지방내 염증, 섬유화, 그리고 인슐린 저항성과 밀접하게 관련되어 있다고 한다. 지방세포 특이적으로 angiopoietin-1을 조절할 수 있는 유전자 변형 마우스를 이용하여, 지방조직의 팽창과 리모델링 시기의 지방혈관의 역할에 대해 조사하였다. Angiopoietin-1의 고갈은 지방혈관을 감소시키고, 체중증가를 낮추며, 지방내 염증을 일으켜, 궁극적으로 대사기능이상을 불러일으킨다. 반대로, angiopoietin-1의 과발현은 혈관을 증가시키고, 체중증가를 낮추며, 지방내 저산소증과 염증을 완화시켜 대사기능의 개선을 유도한다. 이러한 결과는 지방혈관을 조절함으로써 지방조직내 저산소상태를 변화시키고, 대사적 항상성을 유지하기 위해 지방의 기능에 영향을 미침을 시사하는 것이다. 이번 연구는 비만을 치료하고 이와 관련된 대사질환을 예방하기 위한 치료목적으로서 지방유래 angiopoietin-1의 역할을 재조명하는데 의미가 있다.
