Cells sense and respond to the changes in various physicochemical factors of their tissue microenvironment. For example, the cells of the developing mammary gland are subject to tensile stress especially during pregnancy and lactation, and the morphology of the gland is sensitively regulated by maintaining the original level of stress.
According to previous research, the increase in intracellular tension of the mammary gland can disrupt the architecture of the glands, inducing malignant transformation of the constituent cells. However, very little is known about how the intracellular tension initiates phenotypic alterations of normal cells. In the present study, cyclic tensile stimuli were directly applied to the monolayer of mammary gland epithelial cells (MCF10A) to investigate how tensile stress may induce phenotypic alterations.
Based on immunofluorescence images of nuclei and yes-associated protein (YAP), the morphological features of the stimulated cells were identified and compared to the unstimulated control. Surprisingly, 10% cyclic stretching at 0.5Hz promoted cellular proliferation. Moreover, the cell density was significantly higher in the stimulated cells with much reduced nuclear size compared to unstimulated control. Cyclic tension also promoted cellular proliferation in MCF10A cells even at high cell densities. Of possible candidates linked to these phenotypic alterations, the nuclear translocation of YAP was clearly shown in the stimulated cells. The nuclear YAP interacted with TEAD to regulate cellular proliferation through Cyr61, one of their target genes. The tension induced nuclear YAP was also accompanied by the EMT-like behavior of much-enhanced cell migration speed and an increase in the number of scattering cells from epithelial sheets.
세포는 주변환경의 물리적 환경의 변화를 감지하고 반응한다. 예를들어, 유선의 세포는 인장자극을 받으며, 유선의 형태학적 요소는 이에 반응하여 자극의 정도를 원래의 상태로 유지하려고 한다. 이전의 논문 결과에 따르면, 유선에 작용하는 인장력이 증가하면 유선의 구조의 변화를 발생시켜 암적 형질 전환을 유도한다. 하지만, 정상 세포에 작용하는 인장자극이 어떻게 형질 전환을 발생시키는지에 대한 이해가 부족한 실정이다. 따라서, 본 연구에서는 유선 정상 상피세포에 주기적 인장 자극을 직접적으로 가하였을 때 발생하는 형질전환에 대해 연구하였다.
면역염색의 결과에 근거하면, 자극을 받은 세포 군집에서는 대조군에 비하여 형태학적 변화가 발생하였다. 10%, 0.5Hz의 주기적 인장 자극은 세포의 증식을 유도하였다. 더욱이, 자극을 받은 실험군에서는 세포의 밀도가 더 높고 세포 핵의 크기가 작았다. 또한, 주기적 인장 자극은 세포의 밀도가 높은 상태에서도 세포의 증식을 유도하였다. 이러한 현상은 인장 자극에 의해 YAP 단백질이 세포 핵으로 이동함에 따라 발생한 것과 연관이 깊다. 인장자극에 의해 유도된 세포 핵의 YAP은 TEAD와 상호작용하여 Cyr61 유전자를 조절하고 결과적으로 세포의 증식을 유도하였다. 인장 자극에 의해 유도된 세포 핵의 YAP은 상피-중간엽 전이와 같은 변화를 발생시켜 세포의 이동 속력을 증가시켰다.
