Shank3 is an excitatory postsynaptic scaffolding protein implicated in multiple brain disorders, including autism spectrum disorders and Phelan-McDermid syndrome. Although previous studies of various Shank3-mutant mice have revealed diverse roles of Shank3 in the regulation of synaptic, neuronal and brain functions, whether Shank3 expression in excitatory and inhibitory neurons differentially contributes to mouse phenotypes remains largely unclear. In the present study, we generated mice carrying Shank3 deletions (exons 14–16) restricted to glutamatergic (excitatory) or GABAergic (inhibitory) neurons and characterized their electrophysiological and behavioral phenotypes. These mice show differential changes in excitatory synaptic transmission in the medial prefrontal cortex and dorsolateral striatum as well as changes in behaviors, including social interaction and communication, repetitive behaviors, locomotion and anxiety-like behaviors, with Shank3 deletion in GABAergic neurons generally inducing stronger changes. Our results suggest that glutamatergic and GABAergic Shank3 (exons 14–16) deletions differentially influence synaptic transmission and behaviors in mice.
Shank3는 흥분성 후시냅스에 존재하는 비계 단백질로써 자폐스펙트럼 장애 및 Phelan-McDermid 증후군과 같은 다양한 뇌질환과 연관이 되어있다. 다양한 Shank3 유전자 변형 마우스에 대한 선행연구들을 통해서 시냅스, 뉴런, 더 나아가 뇌 기능을 조절하는 Shank3의 다양한 역할이 규명되었음에도 불구하고 흥분성 뉴런과 억제성 뉴런에 존재하는 Shank3가 어떻게 다르게 마우스 행동 및 전기생리학적 표현형에 기여하는지 여전히 명확하지 않다. 본 연구에서는 흥분성 뉴런과 억제성 뉴런 각각에 특이적으로 Shank3가 결손 된 마우스를 만들고 행동학적, 전기생리학적인 표현형을 분석하였다. 각기 다른 마우스 라인은 내측전두엽피질과 선조체에서 흥분성 시냅스 신호 전달이 각기 다르게 변화되었음을 보이고 있다. 또한 다양한 행동 실험(사회적 교류, 의사소통, 반복 행동, 운동능력, 불안 행동)에서도 각기 다른 변화를 보이고 있다. 억제성 뉴런에서 Shank3가 결손 될 경우가 더 강한 행동 표현형을 보인다. 이러한 결과들은 흥분성 뉴런과 억제성 뉴런에서 Shank3의 결손이 마우스에서 시냅스 신호 전달과 행동에 다르게 영향을 미침을 시사한다.
