Autism spectrum disorder, characterized by impaired social interaction and communication, and stereotyped- and repetitive behaviors, is a neurodevelopmental disorder with strong genetic components. Among many high-risk genes implicated, T-box brain 1 (TBR1) has been reported to be mutated recurrently in patients with ASD. One of the mutations, TBR1-K228E, has been shown to impair subcellular localization of TBR1 protein and abolish the interaction with FOXP2, a transcription factor involved in brain development, in vitro, but impacts of this mutation in vivo have been largely unknown. In this study, we generated mice with TBR1-K228E knock-in mutation and characterized the mice in transcriptome-, protein-, synaptic-, cellular-, behavioral levels to provide an insight for pathophysiological mechanisms of TBR1-K228E mutation in ASD patients. TBR1-K228E mice showed transcriptional dysregulation during cortical development, which led to increased inhibitory synaptic inputs in cortical layer 6 pyramidal neurons, altered distribution of Parvalbumin-positive interneurons in the neocortex, and autism-like behaviors.
자폐증 스펙트럼 장애는 사회적 상호작용과 의사소통의 장애와 정형화되고 반복적인 행동들로 특징지어지는 강한 유전적 요소의 신경 발달 장애 질병이다. 많은 자폐증 스펙트럼 장애 연관 고위험 유전자들 중 T-box brain 1 (TBR1)은 자폐증 스펙트럼 환자들에서 반복적으로 돌연변이 되는 것으로 보고되고 있다. 발견된 돌연변이들 중 TBR1-K228E는 생체 외 실험에서 TBR1 단백질의 세포내 위치를 손상시키고 뇌 발달에 관여하는 전사인자인 FOXP2와의 상호작용을 없애는 것으로 알려져 있지만, 생체 내에서의 영향에 대해서는 알려지지 않았다. 본 연구에서는 자폐증 스펙트럼 장애 환자에서 TBR1-K228E 돌연변이의 병리생리학적 작용기전에 대한 이해를 돕기 위하여 TBR1-K228E knock-in 돌연변이를 가진 생쥐들을 만들고 전사체, 단백질, 시냅스, 세포, 행동 수준에서 분석하였다. TBR1-K228E 생쥐는 피질 발생시 전사 조절장애를 보였고, 이는 피질 6층 피라미드 신경세포에서 억제성 시냅스 입력의 증가, 피질에서 Parvalbumin을 발현하는 사이신경세포의 분포 변화, 그리고 자폐증과 비슷한 행동들을 유발했다.
