“Microparticles” is the term which includes isotropic and anisotropic particles with diameters in the micrometer range. Isotropic microparticles have been synthesized by emulsion or dispersion polymerization with a high controllability over their size and properties and utilized for applications such as chemicals, cosmetics, pharmaceuticals, and electronics industries. Due to their unique morphologies, anisotropic microparticles have served as new class of colloidal models such as Janus, core-shell, dumbbell, and ellipsoidal shapes, and furthermore, functional anisotropic microparticles can be prepared by adding functional additives over polymerization step. Although the methods such as post-processing of isotropic microparticles, lithography using photo mask, micro-molding technique have been used to produce the dumbbell-shaped, ellipsoidal, and oblate microparticles, all the methods use materials which have fixed shape and size. So, it is still difficult to produce anisotropic particles with highly controlled sizes and shapes.
Here, I demonstrate the anisotropic microparticles by polymer phase separation confined in emulsion drops. Polymer phase separation, which is phenomenon that depends on molecular parameter and thermodynamic parameters, enables that preparation of anisotropic microparticles through homogeneous emulsion drops which involve two distinct polymer blends. To achieve functional anisotropic microparticles, fabrication of anisotropic microparticles should be prepared first. In chapter 2, I report the microfluidic fabrication of monodisperse anisotropic microparticles created by phase separation of polymer blends. Two different polymers are dissolved uniformly at low concentrations in organic solvents, which is emulsified to oil-in-water emulsion drops by microfluidic device. As the organic solvent diffuses, small domains are formed in the emulsion droplet, and then only the merged two regions are formed. After the droplets are completely solidified, uniform anisotropic microparticles with two compartments are produced. The form of the obtained microparticles is determined by a combination of the kind of the polymer and the surfactant. Spherical microparticles with eccentric core and incomplete shell are prepared by consolidation of polystyrene (PS) and poly(lactic acid) (PLA), and microparticles with single crater are formed by consolidation of PS and poly(methyl methacrylate) (PMMA). Both emulsions are stabilized with polyvinyl alcohol (PVA). By using a triblock copolymer surfactant to stabilize the emulsion containing PS and PLA, acorn-shaped Janus particles are obtained. This microfluidic production of anisotropic microparticles can be further extended to any combination of polymers and surfactants to provide various structural and chemical anisotropies.
Among these microparticles, Janus microparticles, which are composed of two compartments that have different properties such as chemical and physical, can be used as materials for active display pigment. In chapter 3, I report the simple method to create bicolored Janus microparticles using polymer phase separation with dye molecules. Monodisperse emulsion drops containing two immiscible polymers and dye molecules are generated in the continuous water phase in microfluidic device. As the organic solvent is depleted by evaporation, the drops evolve to Janus microparticles with two compartments. One of the compartments is selectively stained by spontaneous migration of the dye molecules, thereby providing optical anisotropy. In addition, the Janus microparticles can be further rendered to be magneto-responsive by embedding aligned magnetic nanoparticles in the polymer matrix. Furthermore, the configuration of Janus microparticles is exclusively selected from the core-incomplete shell, dumbbell, and acorn, according to the surfactant in the continuous phase.
Microparticles, which are composed of two distinct biocompatible and biodegradable polymers, can be used as microcarriers for drug delivery system. In chapter 4, I report the microcarriers which are engineered using polymer phase separation to have multiple compartments to release distinct drugs in a more controlled fashion. The capillary microfluidic device prepares monodisperse emulsion drops containing two immiscible biocompatible polymers, one of which is biodegradable and the other is pH responsive. The emulsion droplets eventually form a uniform microcarrier with separate compartments. During phase separation and solidification, two model drugs with different hydrophobicity in the droplets are spontaneously concentrated in their compartments with higher affinity. The shape of the microcarriers is selected in five structures depending on the pH of the continuous phase and the organic solvent of the emulsion droplets. The microcarriers in each configuration provide their own release behavior of the model drug. They are potentially useful for selecting the release profile of various drugs suitable for a particular disease.
Combination chemotherapy administering multiple chemo-agents is widely exploited for the treatment of various cancers in the clinic. Specially for hepatocellular carcinoma (HCC), one of the most common malignancies, a co-administration of combinational cytostatic multi-kinase inhibitors and cytotoxic chemo-agents has been suggested as a potential curative approach. In chapter 5, I report the Janus microparticles developed for the controlled local combination chemotherapy of HCC. The Janus microparticles are composed of polycaprolactone (PCL) compartment and magnetic nanoparticles-loaded poly(lactide-co-glycolic acid) (PLGA) compartment which contain hydrophobic regorafenib and hydrophilic doxorubicin, respectively. Exploiting the magnetic anisotropy, rotational motion of the Janus microparticles is controlled with magnetic field, which enables the active co-release of dual chemo-agents. Furthermore, Janus microparticles exhibit magnetic resonance (MR) contrast effect, supporting the successful transcatheter intra-arterial delivery of the combination chemo-agents loaded the microcarriers to the targeted tumor. This Janus microparticles potentially serve as a general combinational chemo-therapeutic platform for the co-delivery of various combinations of multi-chemo-agents.
"마이크로입자"는 수 십에서 수 백 마이크로 미터의 직경을 갖는 등방성 및 이등방성 입자를 뜻한다. 등방성 마이크로입자는 그 크기 및 특성에 대한 높은 제어 특성을 갖는 액적 또는 분산 중합에 의해 합성되어 화장품, 제약 및 전자 산업 등에 이용된다. 이등방성 마이크로입자는, 독특한 형태로 인해 야누스, 코어-쉘, 덤벨 및 타원체 형상과 같은 새로운 종류의 콜로이드 모델로써 이용되었고, 또한 기능성 이등방성 마이크로입자는 중합 단계에 기능성 첨가제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 이러한 이등방성 입자를 제조하기 위하여, 등방성 마이크로입자 생성 및 후 처리, 포토 마스크를 사용한 리소그래피 등이 이용되었지만 모든 방법은 고정된 형상 및 크기를 갖는 재료를 사용한다는 제한이 있기에 이를 해결하기 위하여 크기 및 형상이 고도로 제어된 이등방성 입자를 제조하는 것에 대한 연구가 여전히 진행되고 있다.
먼저, 균일한 크기를 가지는 액적 내의 고분자 상분리를 통해 이등방성 입자를 제작하였다. 분자 파라미터 및 열역학적 파라미터에 의존하는 현상인 고분자 상 분리는 2 개의 별개의 고분자 조합을 포함하는 균일한 크기의 액적 방울을 통해 이등방성 마이크로입자의 제조를 가능하게 한다. 기능적 이등방성 마이크로입자를 달성하기 위해, 먼저 이등방성 마이크로입자의 제조가 준비되어야 한다. 2 장에서는 고분자 조합의 상 분리에 의해 생성된 단 분산 이등방성 마이크로 입자의 미세 유체 제작을 보고한다. 2 개의 상이한 고분자가 유기 용매에 저농도로 균일하게 용해되며, 이는 미세 유체 시스템에 의해 수 중유 액적 방울로 유화된다. 유기 용매가 확산됨에 따라, 작은 영역이 액적 내부에 형성되고, 결국 두 영역으로 형성된다. 액적이 완전히 고형화 된 후, 2 개의 구획을 갖는 균일 한 이등방성 마이크로입자가 생성된다. 얻어진 마이크로입자의 형태는 고분자의 종류와 계면 활성제의 조합에 의해 결정된다. 편심 코어 및 불완전한 쉘을 갖는 구형 마이크로입자는 폴리스티렌 (PS) 및 폴리 락트산 (PLA)의 조합에 의해 제조되고, 단일 크레이터를 갖는 마이크로입자는 PS 및 폴리 메틸 메타 크릴 레이트 (PMMA)의 조합에 의해 형성된다. 두 액적 모두 폴리 비닐 알코올 (PVA)로 안정화된다. PS 및 PLA를 함유하는 액적을 안정화시키기 위해 트리 블록 공중 합체 계면 활성제를 사용함으로써, 도토리 형 야누스 입자가 수득된다. 미세 유체 시스템을 통한 이등방성 마이크로입자의 생산은 다양한 구조적 및 화학적 이등방성을 제공하기 위해 고분자 및 계면 활성제의 임의의 조합으로 추가 확장될 수 있다.
이들 마이크로입자 중에서도, 화학적 및 물리적 특성이 상이한 2 개의 구획으로 구성된 야누스 마이크로입자가 활성 디스플레이 안료의 재료로서 사용될 수 있다. 3 장에서는 염료 분자로 고분자 상 분리를 사용하여 바이 컬러 야누스 마이크로입자를 생성하는 방법을 보고한다. 2 종의 고분자 및 염료 분자를 함유하는 단 분산 액적 방울이 미세 유체 시스템에서 생성된다. 유기 용매가 증발에 의해 고갈됨에 따라, 액적은 2 개의 구획을 갖는 야누스 마이크로입자를 형성한다. 구획 중 하나는 염료 분자의 자발적 이동에 의해 선택적으로 염색되어, 광학 이등방성을 제공한다. 또한, 자성 나노 입자를 첨가함으로써 자기 응답성을 가진 야누스 마이크로입자를 형성 가능하다. 또한, 야누스 마이크로입자의 구성은 연속상에서의 계면 활성제에 따라 코어-불완전 쉘, 덤벨 및 도토리 모양 등의 입자로 형성된다.
2 개의 생적합성 및 생분해성 고분자로 구성된 마이크로입자는 약물 전달 시스템을 위한 미세 캐리어로 사용될 수 있다. 4 장에서는 고분자 상 분리를 사용하여 여러 구획을 갖는 마이크로 캐리어의 선택적인 약물 전달에 대해 보고한다. 미세 유체 시스템은 2 개의 생체 적합성 고분자를 함유하는 단분산성 액적 방울을 제조하는데, 하나는 생분해성, 다른 하나는 pH에 반응하는 고분자를 사용하였다. 액적은 별도의 구획을 갖는 균일한 마이크로 캐리어를 형성한다. 상 분리 및 고형화가 진행되는 동안, 액적에서 상이한 소수성을 갖는 2 가지 모델 약물은 보다 높은 친화 도로 그들의 구획에 자발적으로 농축된다. 마이크로 캐리어의 형상은 연속상의 pH 및 액적의 유기 용매에 따라 5 가지 구조로 선택된다. 각 마이크로 캐리어는 모델 약물의 자체 방출 거동을 제공한다. 이들은 특정 질환에 적합한 다양한 약물의 방출 거동을 선택하는데 활용될 것으로 기대된다.
다수의 화학 작용제를 투여하는 병용 화학 요법은 클리닉에서 다양한 암의 치료를 위해 널리 이용된다. 특히, 가장 흔한 악성 종 중 하나 인 간세포 암종 (HCC)의 경우, 치료를 위해 세포증 식성 다중 키나제 억제제 및 세포 독성 화학 요법제의 공동 투여가 잠재적인 치료 접근법으로써 제안되어왔다. 5 장에서는 HCC의 복합 화학 요법을 위해 개발된 야누스 마이크로입자의 약물 전달 효능을 보고한다. 서로 다른 구획을 갖는 야누스 마이크로입자는 서로 다른 약물인, 레고라페니브 및 독소루비신, 그리고 자성 나노 입자로 구성된다. 자기 이등방성을 이용하여 야누스 마이크로입자의 회전 운동은 자기장에 의해 제어되며, 이는 이중 화학 작용제의 공동 방출을 가능하게한다. 또한, 야누스 마이크로입자는 자기 공명 (MR) 대비 효과를 나타내어, 이가 표적화 된 종양에 전달될 수 있도록 지원한다. 이 마이크로 입자는 잠재적으로 다양한 조합의 다중 화학 작용제의 공동 전달을 위한 화학 치료 플랫폼으로서 활용 가능하다.
