Lung adenocarcinomas (LADCs) are the most frequent type of lung cancer and also the major cancer type of high mortality worldwide. However, genomic rearrangements in LADCs have not studied well. Whole-genome sequencing enabled us to detect complex genomic rearrangements such as chromothripsis and chromoplexy. I analyzed 138 LADC whole-genome sequences and found various types of somatic mutations including genomic rearrangements. Using the amount and number of mutational signature 4, which is associated with smoking, I classified LADCs into smoking-related and –unrelated ones. I found the much higher number of point mutations in smoking-related LADCs (24.0/Mbp vs. 1.9/Mbp, p < 0.0001), but the number of genomic rearrangements were not significantly higher in smoking-related LADCs than smoking-unrelated LADCs (171 vs. 145, p = 0.2665). The most genomic rearrangements were the part of complex genomic rearrangements (16,585 out of 21,420, 77%). The majority of fusion oncogenes, including EML4-ALK, CD74-ROS1, and KIF5B-RET, were also made by complex genomic rearrangements (29 out of 39, 74%). At least 48% of fusion oncogenes by complex rearrangements had shown a balanced pattern of copy number variations, and that was a distinct feature of fusion oncogene-generating rearrangements compared to collateral rearrangements. Using the information of point mutations and copy number variations, I assumed the timing of occurrence of fusion oncogenes. More than half of fusion oncogenes were generated decades earlier than diagnosis (median age 27 vs. 55). It implies the long latency of oncogenic events during tumorigenesis. I also found amplification of oncogene and loss of tumor suppressor gene by genomic rearrangements in many samples. The most frequently amplified oncogenes were TERT (n = 21) and MDM2 (n = 11). I compared mutational profiles among driver groups of LADCs and found distinct features of fusion oncogene-positive LADCs: intact TP53 (odds ratio = 0.17, p = 0.0001) and frequent SETD2 inactivation (odds ratio = 21.44, p = 0.0049). Our study highlights the pattern and impact of genomic rearrangements in LADC oncogenesis.
폐암의 가장 흔한 종류인 폐선암은 인간의 주된 암 관련 사망 원인으로 그 원인 돌연변이에 대해 오랫동안 연구되어 왔다. 하지만 유전체의 구조 변이가 어떤 양상으로 존재하고 암 발생에 있어 어떤 역할을 하는지에 대해서는 알려져 있지 않았다. 최근 전장 유전체 염기서열 분석 기술을 통해 암 조직에서 유전체 구조 변이를 정밀하게 관찰할 수 있게 되었다. 우리는 폐선암과 정상 혈액 138쌍의 전장 유전체를 비교 분석하여 구조 변이를 포함한 다양한 종류의 체세포 돌연변이를 발견하였다. 흡연 관련 암에서는 흡연 비관련 암에 비해 많은 수의 점 돌연변이가 발견되었다 (24.0/Mbp vs 1.9/Mbp, p < 0.0001). 이와 달리 구조 변이의 수는 유의한 차이를 보이지 않았다(171 vs 145, p = 0.2665). 발견된 구조 변이의 77%는 복잡성 구조변이의 형태로 존재하였다. 또한 연구에 포함된 39개의 융합 종양유전자 중에서 29개가 복잡성 구조 변이에 의해 형성되었음을 확인하였다. 융합 종양유전자를 만드는 복잡성 구조 변이들은 다양한 양상을 보였는데 48%이상에서 DNA 복제 수를 유지하는 특징을 보였다. 점 돌연변이와 DNA 복제 수 정보를 이용하여 융합 종양유전자의 형성 시점을 추정하였고 진단 시점에 비해 융합 종양유전자가 발생 시점이 수십 년 전에 형성되었음을 확인하였다 (중위 나이 55세 vs 27세). 복잡성 구조 변이에 의해 종양유전자들이 증폭되거나 종양억제 유전자들이 소실되는 경우들을 확인하였다. 가장 흔하게 증폭이 일어난 종양유전자는 TERT (21례)와 MDM2 (11례)였다. 마지막으로 발암 융합 유전자를 갖고 있는 폐선암의 경우 그렇지 않은 폐선암에 비해 TP53 유전자의 소실이 드물고(오즈비 0.17, p = 0.0001), SETD2 유전자의 양측 대립유전자 소실이 흔하다는 것(오즈비 21.44, p = 0.0049)을 발견하였다. 이 연구를 통해 유전체에 존재하는 복잡성 구조 변이들이 폐선암 발생에 중요한 영향을 미치며 차별적인 변이들의 조합을 만드는 것을 밝혔다.
