Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder with high heritability estimate. To unravel the genetic causes of ASD, genetic variations that affect protein coding genes were extensively studied. Yet, the role of noncoding variants remains poorly understood. Here, by utilizing the three-dimensional structure of the genome, we attempted to assess the effect of noncoding de novo mutations (DNM) which were identified in simplex autism families. The noncoding DNMs showed evidence for transcriptional dysregulation and the target genes of noncoding DNMs were involved in biological pathways such as histone modification, prenatal brain development, and pregnancy. In addition to the DNMs, the effect of rare inherited variations was examined in multiplex autism families. Rare recessive variants shared by affected siblings were located in regulatory regions active in brain tissues, and filtered genes targeted by the variants were highly expressed in the brain. Specifically, prioritization by evolutionary features indicated a novel gene, FRRS1L, which is an outer-core component of the AMPA receptor complex. In the behavioral experiments, Frrs1l knockout mice demonstrated impaired recognition of social novelty, whereas human gene knockin mice showed improved social memory. Finally, to better interpret the noncoding common variants found from genome-wide association studies (GWASs), we developed a fine-mapping tool. The developed tool employs a convolutional neural network, which detects complex epigenetic patterns shared by risk variants scattered among multiple GWAS loci. When applied for major psychiatric disorders, the predicted causal variants were concentrated in active regulatory regions of relevant cell types and were in physical contact with transcription factors. When evaluating the ASD model, disease relevant features exhibited high level of importance, reflecting the pathophysiology of the disorder. Our findings highlight the role of diverse spectrum of noncoding variants in ASD.
자폐 스펙트럼 장애는 유전적 요인의 기여도가 높은 신경 발달 장애이다. 자폐 스펙트럼 장애의 유전적 요인을 밝히기 위해 단백질을 코딩하는 유전자에 영향을 미치는 유전적 변이에 대한 연구가 활발이 이루어져왔다. 그러나, 비암호화 변이의 역할은 아직까지 잘 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 유전체의 3차원 구조를 활용하여 1명의 자녀만 자폐 스펙트럼 장애에 이환된 가족에서 발견된 비암호화 de novo 변이의 역할을 규명하고자 하였다. 비암호화 de novo 변이는 전사 조절의 문제를 야기하였고, de novo 변이와 관련된 유전자는 히스톤 변형, 태아기 뇌 발달, 임신과 같은 생물학적 기능에 관여하는 것으로 나타났다. 또한, 2명 이상의 자녀가 자폐 스펙트럼 장애에 이환된 가족에서 de novo 변이가 아닌, 유전되는 희귀 변이의 기능을 평가하였다. 이환된 형제가 공유하는 희귀 변이는 뇌 조직의 조절 영역에 위치하고 있었고, 해당 변이와 관련된 유전자는 뇌에서 높은 발현량을 보였다. 특히, 여러 관련된 유전자들 중 진화적 특징에 기반하여 순위를 매겼을 때 AMPA 수용체 복합체의 외핵을 구성하는 유전자인 FRRS1L을 찾을 수 있었다. 해당 유전자에 대한 행동 실험을 통해 Frrs11이 녹아웃 된 쥐는 새로운 사회적 자극에 대한 인식에 장애를 나타낸 반면, 쥐 유전자 대신 인간 유전자를 가진 쥐는 사회적 기억력이 개선됨을 확인하였다. 마지막으로, 전장 유전체 연관 분석에서 발견된 비암호화 변이에 대한 해석을 촉진하기 위해 fine-mapping 도구를 개발하였다. 개발된 도구는 컨볼루션 신경망을 사용하여 전장 유전체 연관 분석에서 발견된 여러 유전자좌에 흩어져 있는 질병과 연관된 변이들이 공유하는 후성유전체적 특징을 감지한다. 이 모델을 정신 질환에 적용했을 때, 질병과 연관되어 있다고 예측된 변이들은 신경계와 관련된 세포의 조절 영역에 집중되어 있었고 전사 인자와 더 잦은 빈도로 접촉하는 경향을 보였다. 또한 자폐 스펙트럼 장애의 모델을 구축하는데 사용한 후성유전체적 데이터를 살펴보았을 때, 해당 장애와 관련된 데이터가 중요하게 작용했음을 확인할 수 있었다. 본 연구를 통해 현재까지 명확하게 밝혀지지 않은 자폐 스펙트럼 장애에서의 비암호화 변이의 역할을 규명하고자 하였다.
