Cancer is the greatest disease humanity has to overcome in this generation. The number of domestic cancer patients who visited the hospital for cancer treatment until 2016 was about 1.6 million and the number of registered cancer patients has steadily increased to about 220,000 as of 2016 (National Cancer Information Center). The increase in medical care expenditure related to cancer treatment is remarkable and it is growing more than 20% annually. The cost directly or indirectly related to cancer treatment by 2016 was 16.7 trillion won, which is 34.6 % of the total socio-economic cost of top ten diseases causing death.
Radiation therapy, one of the three cancer treatment methods along with surgery and chemotherapy, utilizes strong permeability of X-ray, gamma ray, and particle beam to destroy the DNA and membrane of cancer cells. Since radiation has non-invasive nature of the lesions, there is fewer side effects and fewer sequelae than other treatments.
However, since radiation therapy uses a high dose of more than 20 Gy, which is much higher than the fatal dose of 7 Gy in the human body, the delivery dose has to be accurately matched with the doctor’s prescription dose. This accurate match protects normal tissue from adverse side effects caused by overexposure of high doses which increases the success rate of radiation therapy. In particular, as the demand for medical diagnosis and treatment of diseases using radiation has increased recently, it is necessary to develop a base technology and a dose evaluation technology for measuring the absorbed dose of the therapeutic radiation to the human body more accurately.
Internationally, the World Health Organization (WHO) has recommended a dose accuracy of less than 5% for radiation therapy and the American Association of Physicist in Medicine (AAPM) reports that the measurement uncertainty of absorbed dose should be less than 3% for this treatment accuracy. Therefore, to achieve such precision in the medical field, it is necessary to establish a direct measurement method using a calorimeter, in which the measurement uncertainty of the absorbed dose is less than 1%, and to use this to measure the absorbed dose in water.
The absorbed dose in the human body can alternatively evaluate the absorbed dose to water which accounts for more than 70% of the human body. TRS-398 of the International Atomic Energy Agency (IAEA) or TG-51 of the American Association of Physicist in Medicine (AAPM) are international protocols based on water absorbed dose measurements. These are the standards to decide water absorbed dose against therapeutic radiation using ionization chamber calibrated by $^{60}Co$ gamma-ray standards. National standards institutions in some developed countries (15 countries) have developed graphite or water calorimeters to establish national standards for water absorbed dose and, based on these, supply water absorbed dose values to the agencies by accordance with IAEA TRS-398 or AAPM TG-51.
However, in radiotherapy equipment, the treatment dosimetric conditions are very different from the standard calibration conditions. Furthermore, for precise radiation therapy with small beam size (less than $2 \times 2 cm^2$), such as a pencil beam, the ionization chamber calibrated in standard radiation field is not accurate enough to determine the water-absorbed dose (R. Alfonso et. al., “A new formalism for reference dosimetry of small and nonstandard fields”, Med. Phys. 35 (11)). Therefore, it is necessary to establish an international standard and an absolute dosimeter for measuring the absorbed dose for such a small radiation field.
In this study, a microfluidic calorimeter was firstly fabricated with a water volume of $0.5 \times 0.5 \times 0.1 mm^3$, to measure the water absorbed dose in small field radiation accurately.
The selection of the temperature sensor is very important since the absorbed dose using a calorimeter can be determined by measuring the temperature change of the medium. In this study, vanadium oxide ($VO_x$) was used as a temperature sensor material. In particular, vanadium dioxide ($VO_2$) and vanadium pentoxide ($V_2O_5$), which are representative materials, are one of the materials used in microbolometer applications due to their small 1/f noise and large TCR. The deposition and crystallization processes were optimized to obtain the desired vanadium oxide property for radiation dose measurement. As a result, it was confirmed by XRD, SEM and TCR measurement that $V_2O_5$ was well formed under sputter deposition conditions of gas flow rate ratio, Ar:$O_2$=4:1, and annealing temperature, 400 $^\circ C$. Especially, it was confirmed that TCR had a high-temperature sensitivity of -3.4 %/K.
In this study, a heat conduction MEMS calorimeter was developed using an optimized temperature sensor. The SU-8 photoresist absorber is designed to be integrated on one of the two membranes in the chip calorimeter. When the radiation is irradiated, the $V_2O_5$ temperature sensor measures the temperature change as a result of the radiation energy absorbed by the SU-8 absorber. We confirmed the change of the calorimeter signals according to the various dose rates by using the linear accelerator, which is the therapeutic X-ray generator. The temperature change versus dose rate curve is fitted to be linear, which demonstrates the feasibility of a MEMS calorimeter as a radiation sensor.
In this study, we developed a heat compensation microfluidic calorimeter for absorbed dose measurement against small field radiation. The area of the small radiation field is ~ mm scale, and the size of the water absorber on the microfluidic calorimeter is $500 \mu$m \times 500 \mum$, which is small enough to increase the measurement accuracy. Also, the heat compensation system was applied on the microfluidic chip by referring to the conventional large-scale graphite calorimeter measurement system. Joule heating and visible light irradiation experiments confirmed the heat compensation and succeeded in measuring the dose of 4 mm diameter radiation beam by Gamma knife radiotherapy machine.
Although the radiation dose measurements demonstrated in this study did not reach the level of portable absolute dosimetry devices to replace large-scale graphite calorimeters or water calorimeters, it was the world's first attempt to develop a small radiation dose measurement platform using MEMS process. There is great significance in that point of view. If this is improved in the future, and if the calorimeter is manufactured in the form of a cantilever, it is expected to contribute to cost reduction and improvement of treatment accuracy in radiotherapy.
현 세대에서 인류가 극복해야할 최대의 병은 암이다. 2016년까지 암 치료를 위해 병원을 찾은 국내 암환자 수는 모두 160만명에 달하며 연간 등록 암환자 수는 꾸준히 증가하여 2016년 기준 약 22만명으로 보고되어 있다 (국가암정보센터). 암 치료 관련 의료비 지출 증가는 특히 두드러져 매년 20 % 이상의 증가세를 기록하고 있으며, 2016년 기준 암 치료와 관련해 직·간접적으로 부담하는 비용은 16조 7천억원으로 10대 사망원인 질병에 대한 총 사회경제적 비용의 34.6 %를 차지할 정도로 큰 규모이다 (2016년 건강보험정책연구원).
암세포 절제술 (surgery), 화학항암제를 이용한 약물 요법 (chemotherapy)와 함께 3대 암치료 기법으로 알려진 방사선치료는 X-선, 감마선, 입자선 등의 방사선이 가지는 강한 투과성을 이용하여 인체 내부 암세포의 DNA와 세포막을 파괴하여 암세포를 사멸시키는 치료법으로 환부 절개가 필요없는 비침습성 (non-invasive)을 가지기 때문에 다른 치료법에 비해 부작용이 적고 후유증을 최소화 할 수 있다는 장점을 지니고 있다.
그러나 방사선을 이용한 암치료는 인체의 치사선량 (fatal dose)인 7 Gy보다 훨씬 많은 평균 20 Gy 이상의 고선량을 사용하기 때문에 방사선치료시 환부에 전달되는 선량 (delivery dose)이 의사의 처방선량 (prescription dose)과 맞도록 정확하게 조사하여야 고선량의 과피폭 (overexposure)에 의한 부작용으로부터 정상조직을 보호할 수 있으며 방사선치료의 성공률을 높일 수 있다. 특히 최근 방사선을 이용한 질병의 진료 및 치료수요가 급증함에 따라 치료방사선의 인체에 대한 흡수선량을 보다 정확하게 측정하는 기반기술 및 선량평가 기술의 개발은 절대적으로 필요하다.
국제적으로는 국제보건기구 (WHO)에서 방사선 치료시 선량 정밀도를 5 % 이내로 권고하였고, 미국의학물리학협회 (AAPM)에서는 이 치료정밀도를 위해서는 흡수선량의 측정불확도가 3 % 미만으로 주어져야 한다고 보고하고있다. 따라서 의료현장에서 이러한 정밀도를 달성하기 위해서는, 흡수선량의 측정불확도가 1 % 미만으로 알려진 열량계 (calorimeter)를 이용한 직접측정법을 확립하고 이를 이용하여 물 흡수선량을 절대측정하고 이 값을 현장에 보급하는 일이 당면한 과제이다.
인체의 흡수선량 평가는 인체의 70 % 이상을 차지하는 물 흡수선량을 대체 적용하고 있으며 국제원자력기구 (IAEA)의 IAEA TRS-398이나 미국의학물리학협회의AAPM TG-51은 물 흡수선량 측정을 기반으로 하는 국제 프로토콜로, 국가표준기관이나 인정교정기관에서 $^{60}Co$ 감마선 표준선장의 기준조건 (선원에서 물 표면 거리 100 cm + 물속 깊이 5 g/$cm^2$의 기준점 및 물 표면에서의 beam size $10 \times 10 cm^2$)에서 교정된 이온전리함을 사용하여 일선 병원의 치료방사선에 대한 물 흡수선량을 결정하도록 권고하고 있으며, 일부 선진국 (15 개국)의 국가표준기관에서는 흑연열량계 또는 물 열량계를 자체 개발하여 물 흡수선량 국가표준을 확립하고 이를 기반으로 IAEA TRS-398 또는 AAPM TG-51에 준용하여 기관에 물 흡수선량 값을 보급하고 있다.
그러나 실제 방사선치료/수술 장비에서는 치료선량 측정 기준조건이 표준선장의 교정조건과는 매우 다르며, 펜슬빔 (pencil beam)과 같은 소 방사선장 (beam size $ 2\times2 cm^2$ 미만)을 이용한 정밀한 방사선치료에는 이러한 소 방사선장에서 물 흡수선량 값을 결정하는데 있어 표준선장에서 교정된 이온전리함을 사용하는 것은 정확하지 않다는 것이 미국의학물리학회 (AAPM)와 IAEA의 10여년 간의 연구결과 (참조문헌: R. Alfonso et. al., “A new formalism for reference dosimetry of small and nonstandard fields”, Med. Phys. 35 (11))에 의하여 규명되었다. 현재 이러한 소 방사선장에 대한 흡수선량을 측정하기 위한 국제표준이나 절대측정용 선량계는 구축되어 있지 않은 실정이다.
본 연구에서는 미세유체 열량 측정장치 (microfludic calorimetric system)를 이용하여 $0.5 \times 0.5 \times 0.1 mm^3$의 수집체적을 갖는 초소형 물 열량계를 세계 최초로 제작하고 이를 이용하여 small field 치료방사선을 사용하고 있는 방사선치료 장비에 적용하여 물 흡수선량을 정밀 측정하고자 하였다.
열량계를 이용한 흡수선량의 직접측정법은 방사선 조사에 의해 매질에 흡수되는 방사선량을 매질의 온도변화를 측정함으로써 결정할 수 있기 때문에 온도변화를 정확하게 측정할 온도센서의 선정이 매우 중요하다. 본 연구에서는 온도센서 물질로 바나듐 옥사이드 ($VO_x$) 를 이용하였으며 특히 대표적인 물질인 바나듐다이옥사이드 ($VO_2$)와 바나듐펜트옥사이드 ($V_2O_5$)는 1/f 노이즈가 작고, TCR (temperature coefficient of resistance)이 커서 마이크로볼로미터 (microbolometer) 응용에 사용되는 물질 중 하나이다. 방사선량 측정을 위한 원하는 바나듐옥사이드 상을 얻기위해 증착공정 및 결정화 공정을 최적화 하였다. 그 결과 Ar:$O_2$=4:1 의 sputter 증착 조건 및 400 $^\circ C$의 anneal 조건에서 $V_2O_5$가 잘 형성됨을 XRD, SEM, TCR 측정을 통해 확인하였다. 특히, TCR의 경우 -3.4 %/K의 높은 온도민감도를 갖는 것을 확인하였다.
본 연구에서는 최적화된 온도센서 물질을 이용하여 열전도 미세유체 열량계를 개발하였다. Si 칩 상의 두 멤브레인 중 하나의 멤브레인 위에 SU-8 photoresist 흡수체를 집적하고 방사선을 조사하면 $V_2O_5$ 온도센서가 흡수체에 흡수된 방사선 에너지에 의한 온도변화를 측정한다. X-선 발생장치인 선형가속기를 이용하여 선량률 (dose rate)에 따른 열량계의 온도 신호 변화를 확인하였으며, 선량률에 따른 온도변화의 선형성을 확인하였다. 이를 통해 미세유체 열량계의 방사선 센서로의 가능성을 입증하였다.
본 연구에서는 소 방사선장을 이용하는 치료장치의 선량측정을 위해 열보상 미세유체 열량계를 개발하였다. 소 방사선장의 경우 그 면적이 ~mm 스케일이며 미세유체 열량계 상의 물 흡수체의 크기는 $500 \mu$m \times 500 \mu$m 로 1 mm 이하의 소방사선장에서 물 흡수선량 측정이 가능할 정도로 그 크기가 작다. 또한 기존의 three body 흑연열량계의 측정 시스템을 참고하여 열보상 시스템을 미세유체 칩 상에 적용하였다. Joule heating 실험 및 가시광선 조사 실험을 통해 열보상 유무를 확인하였으며, 감마나이프 방사선수술장비의 4 mm collimator 빔에 대한 흡수선량 측정에 성공하였다.
본 연구에서 제작한 초소형 열량계를 이용한 흡수선량 측정은, 그 성능면에서 기존의 표준방사선장 측정에 사용되는 흑연열량계나 물열량계와 같은 완성된 절대측정 장치 수준에 도달하지는 못하였으나, MEMS 공정을 이용한 소방사선 흡수선량 측정 플랫폼을 개발한 것은 세계 최초의 시도로서 여기에 큰 의의가 있다고 하겠다. 이를 기반으로 향후 추가연구를 통하여 소방사선장 절대측정장치를 완성하고 문제점을 개선하여 캔틸레버의 형태로 의료현장에서 사용할 수 있는 현장 적용형 열량계를 제작한다면 소방사선장을 이용하는 다양한 첨단치료방사선 장비의 선량측정 정확도를 높일 수 있게 되어 방사선 치료의 성공률을 향상시켜 국민건강에 크게 기여할 것으로 기대된다.
