Inositol polyphosphate multikinase (IPMK), which is the key enzyme for the biosynthesis of higher inositol polyphosphates and phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate, also acts as a pleotropic signaling factor in regulating growth and metabolism. To elucidate the behavior and neural functions of IPMK, I generated mice in which IPMK is deleted from the excitatory neurons of the postnatal forebrain. These mice showed no deficit in novel object recognition or spatial memory. IPMK conditional knockout mice exhibited normal memory formation for fear conditioning but showed enhanced fear extinction. Microarray and signaling analyses demonstrated that these mice exhibited dysregulated expression of neural genes (e.g., that encoding synaptotagmin-2), accompanied with selective activation of p85 S6 kinase 1 (S6K1) in the amygdala following fear extinction. Electrophysiological analysis further revealed that IPMK conditional knockout mice elicited facilitated hippocampal long-term potentiation. Collectively, these findings suggest that a novel signaling action of IPMK is critically involved in constraining the extinction of fear.
이노시톨 다인산 멀티키나아제는 이노시톨 인산 키나아제와 포스파티딜 이노시톨 키나아제의 특성을 모두 가진 멀티키나아제로서, 세포 성장과 에너지 대사에 중요한 단백질로 보고되었다. 본 연구에서는 이노시톨 다인산 멀티키나아제가 높은 수준으로 발현되는 조직인 전뇌에서의 역할을 밝히기 위해 전뇌의 흥분성 신경세포에 특이적으로 이노시톨 다인산 멀티키나아제가 결핍된 쥐를 생성하여 그 행동과 신경활성을 관찰하였다. 대조군과 비교하였을 때, 이 생쥐는 보통 수준의 인지 기능과 공포학습능력을 보였으나, 공포기억소거를 빠르게 하는 것이 관찰되었다. 마이크로 어레이 분석과 신호전달 분석을 통해 이 생쥐의 해마에서 시냅토태그민 2의 유전자 발현이 증가되어 있고, 공포기억소거 후의 편도체에서 S6K1의 인산화가 증가한 것을 확인하였다. 추가로 진행된 전기생리학적 분석 결과, 전뇌의 이노시톨 다인산 멀티키나아제 결핍은 해마에서의 장기강화을 유도하였다. 이러한 결과들은 이노시톨 다인산 멀티키나아제의 공포기억의 소거를 조절하는데 관여함을 시사한다.