The extracellular matrix (ECM) in tumor microenvironment tends to be stiffer, caused by increased collagen crosslinking. Dysregulated ECM can initiate altered fibroblast activation that might lead to cancer associated fibroblast (CAFs) with high contractile phenotype. However, the subsequent effect of cell-mediated ECM remodeling on the induction of CAFs remain not fully understood.
Herein, we investigated the effect of physical matrix remodeling by cell-mediated contractile force on previously induced phenotype alteration by matrix glycation, finally lead to CAFs-like phenotype. To confirm this, we constructed two kinds of physical remodeling (PR) controlled conditions in glycated collagen matrix. As a result, we demonstrated that glycation-mediated matrix remodeling can induce altered fibroblast activation in a mechno-physical way, then subsequently, matrix contraction due to cell-mediated ECM remodeling can precipitate the CAFs-like phenotype by enabling sustained activation. Interestingly, rather than matrix stiffening by glycation itself, the ability of cell-mediated matrix contraction in glycated matrix has a decisive role on CAFs induction by preserving mechanical tension. Our finding suggests that glycation-based in vitro dynamic ECM models can be used to study fibroblast activation or CAFs-like phenotype in human diseases undergoing both physiological and pathological ECM remodeling.
세포외기질의 물성 변화를 통한, 세포와 세포외기질의 기계적 상호작용은 비정상적인 섬유아세포 활성화를 통해 암의 양성 조절 인자로 알려진 암 연관 섬유아세포를 유도할 수 있음이 알려져 있다. 그러나 유도 단계에서 활성화 이후 세포의 수축성 형질변화로 인한 세포외기질의 재변형이 미치는 영향에 대해서는 밝혀지지 않은 바가 많다.
본 연구에서는, 당화 기반 경화된 매트릭스에서의 세포 매개로 인한 수축성 리모델링이 암 연관 섬유아세포 유도의 원인이 될 수 있음을 밝혀내었다. 당화 콜라겐 매트릭스를 제작하여 물성 변화를 통한 섬유아세포의 활성화를 유도하고, 이후 수축성 리모델링 가능 여부를 조절하여 결과적으로 당화 매트릭스와 기질의 수축을 동시에 구현한 모델에서 정상 섬유아세포가 암 연관 섬유아세포와 가장 유사한 표현형을 가짐을 확인하였다. 본 과정에서 기질 경화의 영향보다, 활성화로 인한 기질 수축 단계에서 당화로 인해 변형된 기질구조가 세포와 기질의 응력완화작용에 저항하며 비정상적인 섬유아세포 활성화를 지속하는 것이 암 연관 섬유아세포의 유도에 있어 더 중요한 과정임을 확인하였다. 이를 통해 병리학적으로 세포외기질의 비정상적인 변형을 보여주는 질병 연구에 있어 섬유아세포의 거동을 연구하기 위한 당화 매트릭스 기반 체외 모델을 사용할 수 있음을 시사한다.
