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Structural basis of nucleic acid recognition for the development of immune modulators = 핵산 인식 구조 기반 면역조절제 개발
서명 / 저자 Structural basis of nucleic acid recognition for the development of immune modulators = 핵산 인식 구조 기반 면역조절제 개발 / Jihyun Hwang.
저자명 Hwang, Jihyun ; 황지현
발행사항 [대전 : 한국과학기술원, 2019].
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Immune modulator is one of the important remedies for cancer and autoimmune disease. STING is involved in DNA sensing and responsible for the innate immune stimulatory effect. It has been reported some anticancer drugs or antiviral drugs has the species-specific binding activity of STING. Most of the drugs have ability to bind mouse STING and failed to bind to human STING. Clarifying the mechanism of species-specificity of STING can be helpful to design the chemical which can bind specific to human STING. STING agonists such as DMXAA, CMA, FAA share flavone skeleton. With the flavonoid derivatives with various functional groups, the binding ability of human and mouse STING was tested to identify structure and species-specific activity relationship. Also, C7-functionalized DMXAA was synthesized and conducted the biological activity, while DMXAA has efficient antitumor activity in mouse but not in human. Cyclic di-nucleotides, which were synthesized in human body and activate STING, have phosphate backbone that cannot penetrate cellular membrane and can be hydrolyzed by phosphodiesterase. Instead of the phosphate group, amide bond was introduced to cyclic di-nucleotides and the resulting cyclic peptide nucleic acid doesn’t have overall charge so that could pass the cell membrane and have resistance to phosphodiesterase. In case of STING agonists, they can modulate the innate immune response so there are possibilities to utilize them as cancer immunotherapeutics or adjuvants for antiviral agents. RIG-I detects intracellular RNA, induces interferon production and activates interferon signaling. CypA is a target for an immune suppressor cyclosporine A and related to various cellular process including protein folding, cell signaling, inflammation and tumorigenesis. A recent study indicates CypA activates RIG-I signaling through modulate ubiquitination of RIG-I and MAVS. Biochemical and biophysical experiments were made for understanding the interaction between RIG-I and CypA.

면역조절제는 암이나 자가면역의 치료에 중요한 역할을 하고 있다. STING은 외부 DNA를 인식하며 선천성 면역 반응을 촉진하는 작용을 한다. 항암제나 항바이러스제 중에 종 특이적으로 STING에 결합하는 경우가 보고된 바 있다. 그 약물들은 쥐의 STING에는 결합하나, 사람의 STING에는 결합하지 않았다. STING의 종 특이성에 대한 이해가 이루어지면, 사람의 STING에 결합할 수 있는 약물을 개발하는 데에 도움이 될 것이다. DMXAA, CMA, FAA와 같은 STING 효능제들은 플라본 골격을 가지고 있다. 플라보노이드 골격을 가진 다른 화합물도 STING에 결합하는지, 어떤 것이 종 특이적 결합에 유리한지 확인해 보았다. 또한 쥐의 STING 효능제로 잘 알려져 있지만 인간 STING에는 결합하지 않는 DMXAA의 C7 자리에 다양한 변형을 준 화합물을 합성하여 활성을 측정해보았다. 체내에서 합성되어 STING을 활성화시키는 cyclic di-nucleotide는 인산기 골격 때문에 세포막 투과도 어렵고, phosphodiesterase에 의해 가수분해 될 수 있다. Cyclic di-nucleotide의 인산기 대신 아마이드 결합으로 이루어진 펩타이드 핵산으로 변형하면 전하를 갖지 않기 때문에 세포 전달이 용이하고 phosphodiesterase에 의해 가수분해 되지 않을 것이다. STING 효능제의 경우, 선천 면역 반응을 유도할 수 있기 때문에 면역항암제나 항바이러스제의 면역보강제로 활용될 수 있다. RIG-I는 세포 내에서 RNA을 인식하여 인터페론 생성을 유도하는 신호 전달 체계를 활성화시킨다. CypA는 면역억제제인 cyclosporin A의 표적이며 단백질 접힘, 세포 신호전달, 염증 및 종양 형성에 관여한다. 최근 연구에서 CypA가 RIG-I와 MAVS에 ubiquitin이 표지 되는 것을 촉진하여 인터페론 반응을 활성화시킨다는 점을 확인했다. RIG-I와 CypA간의 상호작용을 생화학적, 생물리학적 실험을 통해 분석해보았다.

서지기타정보

서지기타정보
청구기호 {DCH 19033
형태사항 vi, 70 p. : 삽도 ; 30 cm
언어 영어
일반주기 저자명의 한글표기 : 황지현
지도교수의 영문표기 : Young Hoon Lee
지도교수의 한글표기 : 이영훈
학위논문 학위논문(박사) - 한국과학기술원 : 화학과,
서지주기 References : p. 61-67
주제 Immune modulator
structure-based drug design
STING
RIG-I
cypA
면역조절제
구조기반약물디자인
STING
RIG-I
CypA
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