Asthma is a heterogeneous disease with chronic inflammation and remodeling of airway. Sox17 is regarded as a transcription factor of vascular network regulating various pro-angiogenic target genes. Recently, IL-33, a critical cytokine linking to recruitment and activation of ILC2 prior to Th2 immune responses, was reported induce up-regulation of Sox17 transcription. However, the role of Sox17 related with IL-33 in the development of allergic airway inflammation was not clearly evaluated. We established conventional mouse model of asthma in WT and Sox17 endothelial conditional knock-out mice, and evaluated airway inflammation in BAL fluid and lung tissues. We sorted endothelial cells from these mice and evaluated various chemical mediators by qRT-PCR. To investigate underlying mechanism in endothelial cells, Sox17 was silenced or over-expressed in IL-33 activated HUVECs and HPMECs then evaluated various cytokines and chemokines. In the airway of asthmatic mice, Sox17 expression was significantly enhanced, and absence of Sox17 was resulted in down-regulation of Th2 airway inflammation. Among inflammatory cells, inflammatory dendritic cells and monocytes were decreased, and these were accompanied by down-regulation of cytokines and adhesion molecules in sorted endothelial cells from lung tissues. IL-33 stimulated endothelial cells showed positive correlation between Sox17 expression and chemokine secretion after knock-down or over-expression of Sox17. These results demonstrated that Sox17 is involved with the development of allergic airway inflammation through IL-33 associated activation of endothelial cells.
천식은 기도에 만성적인 알레르기 염증반응 및 기도 개형이 발생하는 이질적인 질환이다. 기존 흡입스테로이드 치료제로 효능을 보지 못하는 중증 천식 환자군이 관찰되고 있어 새로운 치료법이 요구되고 있다. 본 연구 결과에 따르면, 혈관특이적으로 삭스17을 결핍한 천식 모델에서 우수한 폐 염증 개선 효과가 나타났고, 더 나아가 기도 개형과 기도 과민성이 호전됐음을 관찰했다. 또한 이 유전자가 아이엘-33이 매개하는 알레르기성 기도 염증반응 및 타입 2 면역반응을 활성화하는데 중요한 역할을 한다는 것을 밝혀냈다. 삭스 17 결핍된 천식 모델의 폐 조직에서 염증성 수지상 세포 및 단핵구 세포들이 감소했을 뿐만 아니라, 내피세포의 사이토 카인 및 접착 분자의 발현이 감소함을 확인했다. 내피세포의 근본적인 기전을 알아보기 위하여, 아이엘-33으로 자극을 준 탯줄 내피세포와 폐혈관 내피세포에서 삭스 17 발현 조절에 따른 다양한 사이토 카인 및 케모카인 및 부착 단백질의 발현들을 평가했다. 아이엘-33의해 활성화된 혈관 세포주에서 삭스17와 케모카인 분비 사이에 양의 상관관계가 관찰되었다. 이로써 효과적인 치료제가 절실한 천식 연구 분야에서 삭스 17의 염증 조절 기능은 새로운 치료 타깃 발굴에 기반이 될 것이라 기대한다.
