The GRIN2B gene, which encodes the GluN2B subunit of NMDA receptors (NMDARs), is one of the most frequently mutated genes in autism spectrum disorders (ASDs) patients. However, how such mutations in GRIN2B lead to ASDs are not clearly understood. Here we show that a point mutation of GRIN2B identified in autistic individuals (C456Y) lead to a complete degradation of the GluN2B protein by disrupting the disulfide-bond interaction of the two major extracellular domains (amino terminal and ligand binding). Heterozygous mice carrying this mutation ($Grin2b^{+/C456Y}$) show reduced function of GluN2B-containing NMDARs and NMDAR-dependent long-term depression but normal long-term potentiation. Behaviorally, unstimulated $Grin2b^{+/C456Y}$ mice are largely normal except for moderate anxiolytic-like behaviors, but, when exposed to fearful stimuli such as separation from mothers and fear-conditioning shocks, show exaggerated fear responses anxiety state. These behaviors are thought to be associated with abnormally enhanced excitatory drive in the cortex and inhibitory drive in the amygdala under basal conditions. These results suggest that the ASD-risk point mutation of GRIN2B leads to complete protein degradation, specific suppression of long-term depression, excessive brain excitation, and exaggerated responses to fearful stimuli.
NMDA 수용체의 소단위 단백질 GluN2B의 유전자인 GRIN2B는 자폐 스펙트럼 질환 (ASDs) 환자들에게서 가장 많은 돌연변이가 관찰되는 유전자 중 하나이다. 하지만 GRIN2B 유전자 돌연변이가 어떻게 자폐를 유발하는지는 불분명하다. 우리는 자폐 환자에게서 발견된 C456Y 점돌연변이가 NMDA 수용체 소단위의 두 개의 주요 세포 외 도메인 (아미노 말단 도메인, 리간드 결합 도메인) 들에 존재하는 이황화 결합을 망가뜨리고 GluN2B 소단위의 기능저하를 일으키는 것을 확인하였다. 이 점돌연변이를 가지고 있는 이형접합자 생쥐 ($Grin2b^{+/C456Y}$)는 GluN2B를 갖고있는 NMDA 수용체의 기능 저하와 NMDA 수용체 의존적 시냅스 가소성 중 하나인 시냅스 장기 약화 (Long-term depression)의 이상을 보였다. 행동적으로는 불안 감소 행동 양상을 보였고, 어미와 분리된 환경에 노출되었을 때나, 전기 자극을 받았을 때 이상 불안 행동을 보였다. 이러한 행동들은 뇌피질에서의 흥분성 회로의 강화 이상과 편도체에서의 억제성 회로의 강화에 의한 것으로 생각된다. 종합적으로 본 결과들은 GRIN2B 유전자에서의 자폐 관련 점돌연변이가 단백질 기능저하, 시냅스 장기 약화 이상과 외부 자극에 대한 반응 이상 등을 야기한다는 것을 시사한다.
