Part I: Disruptive effect of random abnormal activity in the dentate gyrus on contextual memory
Memory recall is a highly specific process requiring precise retrieval cues. The dentate gyrus (DG) of the hippocampus is a well-known brain structure for processing contextual and spatial memory. Studies have shown lesion or silencing of the DG impairs contextual memory encoding and recall, while overly activated DG prevents proper memory retrieval. Abnormally elevated activity in the DG is repeatedly reported in amnesic mild cognitive impairment (aMCI) patients or aged adults. The correlation between memory failure and abnormally active hippocampus seems clear, but their causal relationship or the underlying nature of such interfering activity is not yet understood. Using optogenetics in combination with a carefully controlled adeno-associated virus infection system, we were able to examine the differential effects of abnormally activated hippocampus on mice motor behavior and memory function, depending on the extent of the stimulation. We found that optogenetic stimulation of massive proportion of dorsal DG cells resulted in increase in general locomotion. Random additional activity in a sparse population of dorsal DG neurons, however, interfered with contextual memory recall without inducing hyperactivity. Our findings thus demonstrate the causal role of elevated DG activity on memory recall failure, suggesting such aberrant DG activity may relate to amnesic symptoms in aMCI patients and aged adults.
Part II: Updating of the fear memory engram after retraining
Memories are modified and updated through repeated experiences. How is the update memory represented at the level of memory engram? It is not yet clear whether memory update involves the same or distinct neuronal ensemble each time the learning occurs. Using both artificial memory allocation and natural engram tagging methods, we showed that the original memory engram is no longer necessary for the recall of retrained memory. Such results were accompanied with a decrease in the reactivation probability of initially allocated engram cells during retrieval of retraining memory. We also found that although the initial memory engram loses its necessity for recall of the fear memory after repeated training, these neurons still retain the fear memory as direct activation of the same neurons was sufficient for inducing a fear response. Therefore we showed inactivation of original engram cells in the amygdala during fear memory update after retraining, suggesting the formation of a distinct memory engram as a mechanism of memory engram update.
Part I: 치상회의 비정상적인 활성화에 의한 맥락적 기억장애
정확한 기억의 회상은 정확한 인출 단서를 필요로 한다. 해마의 치상회 영역은 뇌에서 맥락적, 공간적 기억을 담당하는 것으로 잘 알려져 있다. 기존 연구들에서 치상회의 억제나 장애가 맥락적 기억을 저장하고 회상하는 기능을 망가뜨리며, 과도하게 활성화 되었을 경우에도 정상적으로 기억을 인출 하지 못한다는 것을 밝혔다. 치상회가 비정상적으로 활성화 되어있는 현상이 많은 기억형 경도인지장애 환자와 고령자에게서 발견되었다. 이렇듯 기억 장애와 해마의 비정상적인 활성이 상관관계가 있다는 것은 분명하지만, 둘 사이의 인과관계나 기억을 방해하는 요소가 정확히 무엇인지는 알려져 있지 않다. 본 연구에서 우리는 광유전학과 미세하게 조절된 아데노 바이러스 감염 기법을 사용하여 비정상적으로 활성화된 치상회가 생쥐의 운동 기능과 기억 능력에 어떤 영향을 끼치는지 알아보았다. 빛자극으로 치상회를 광범위하게 활성화 시킬 경우에는 동물의 기본적인 움직임이 증가하는 것을 발견하였다. 또한 생쥐가 기억을 회상할 때, 회상에 필요한 치상회의 신경세포들 이외에 단 1%의 세포집단이라도 추가적으로 활성화되면 맥락적 공포 기억을 제대로 회상하지 못한다는 것을 밝혔다. 이는 치매나 고령 환자들에게서 나타나는 치상회의 높은 활동과 동반되는 기억력 상실 증상을 설명할 수 있는 발견이다.
Part II: 반복 학습에 의한 기억 엔그램의 업데이트 현상
기억은 반복적인 경험을 통해 변화하고 업데이트 된다. 이러한 기억의 업데이트는 기억을 저장하는 세포 집단, 즉 엔그램 수준에서는 어떻게 표상이 될까? 반복되는 경험으로 기억이 업데이트 될 때에 엔그램 뉴런들에 어떤 일이 일어나는지, 기존의 기억 엔그램이 계속 유지되는지 아니면 새로운 엔그램을 형성하는지 아직 연구된 바가 없다. 우리는 기억 엔그램을 인위적으로 표지하는 기법을 사용하여 학습이 반복된 후에는 기억이 첫 학습 때 형성된 앙상블을 통해 발현되지 않음을 보였다. 이러한 결과는 표지된 기존의 엔그램이 재 학습 이후 기억 회상 동안에 다시 활성화 되는 확률이 줄어드는 현상과 동반되었다. 뿐만 아니라 옛 엔그램이 재 학습 이후에 기억 발현에 필요하지는 않지만 엔그램을 직접 자극했을 때 학습된 반응이 유도 되는 것으로 보아 아직 기억의 흔적을 유지하고 있다는 사실도 밝혔다. 이 연구를 통해 얻은 결과들은 반복 학습의 경험이 기억을 업데이트 시킬 때 기존의 기억 엔그램을 불활성 상태로 만들며 이는 새로운 뉴런 앙상블이 업데이트된 기억을 표상한다는 것을 시사한다.
