The infection by influenza virus such as H3N2, H1N1, human rhinovirus, and respiratory syncytial virus causes acute respiratory responses and even results in death of sensitive population. In order to establish a diagnosis system of these respiratory infections, several methods of classifying the symptomatic status of a patient based on statistical analysis of time-series gene expression data were suggested. Most of them require gene expression data of subjects after virus infection. It would be, however, more desirable to prevent spreading of contagion by predicting the long-term symptomatic status prior to infection and discriminating a sensitive group from a resistive group in advance of virus infection. Here, we present an algorithm using only gene expression data prior to virus infection in predicting the long-term symptomatic status. Since all biological phenomena are based on dynamic changes of gene expression, dynamic features extracted by selecting and clustering differentially expressed genes were used to train our model for prediction. For performance evaluation, leave-one-out cross validation and test were conducted for each virus regime. Interestingly, although gene expression data before virus infection are less informative than those after virus infection, we found that our model can outperform the latest approach which uses gene expression data of both before and after virus infection. Analysis of differentially expressed genes revealed their significant enrichments in pathways related to virus infection and also the importance of dynamic patterns of gene expression level in the prediction of long-term symptomatic status. By focusing on dynamic features rather than static features, we find that it is possible to predict the long-term symptomatic status from gene expression prior to virus infection. Our model can be useful in discriminating sensitive and resistive groups to virus infection before spreading of contagion.
독감바이러스, 인간 리노바이러스, 호흡기세포융합바이러스에 의한 감염은 급성 호흡기 질환을 야기하며 심한 경우 환자를 죽음에 이르게 하기도 한다. 이러한 호흡기 바이러스 감염에 대한 진단 체계를 구축하기 위해 시계열 유전자 데이터의 통계적인 분석을 바탕으로 환자의 증상을 분류하는 방법들이 제안되었다. 하지만, 전염을 막기 위해서는 바이러스에 감염 되기 전에 감염 이후의 증상에 대해 예측하고 민감한 군집과 저항성 있는 군집으로 분류하는 것이 더욱 바람직하다. 따라서, 본 학위논문에서는 장기간의 증상을 예측하는 데에 바이러스 감염 전 유전자 발현 데이터만을 사용하는 알고리즘을 제시한다. 모든 생물학적 현상은 유전자 발현의 동역학적 변화에 그 기본을 두고 있기에, 차별발현유전자들을 선별하고 군집화하여 얻어진 동역학적인 특징들을 예측을 위한 모델을 학습하는 데에 사용하였다. 성능 검증을 위해서는, 각각의 바이러스에 대해서‘LOOCV’방법을 이용하여 검증하였다. 주목할 만한 점은, 비록 바이러스 감염 전 유전자 발현 데이터가 감염 이후 데이터에 비해 증상 유무에 따른 차이가 뚜렷하지 않지만, 제시된 모델이 최근에 발표된 감염 전과 그 이후 데이터를 모두 사용하는 방법보다 성능이 뛰어나다는 점이다. 차별발현 유전자들의 신호전달경로에의 분포를 분석해 보았을 때 바이러스 감염 및 면역반응과 관련된 신호전달 경로에 특이적으로 분포해있는 것을 확인할 수 있었으며 장기간의 증상을 예측하는 데에 있어서 유전자 발현의 동역학적 패턴의 중요성을 확인할 수 있었다. 따라서 본 연구는 정적인 특징들보다 동역학적인 특징들을 이용하면, 바이러스 감염 전 유전자 발현 데이터로부터 장기간의 증상을 예측하는 것이 가능하다는 것을 나타낸다. 나아가 본 학위논문에서 제시한 알고리즘은 전염이 확대되기 전에 바이러스에 취약한 군집과 강건한 군집을 구분하거나 이를 위한 새로운 알고리즘의 설계에 유용하게 사용될 수 있다.
