Glioblastoma (GBM) is a devastating and incurable brain tumor, with a median overall survival of 15 months from time of diagnosis. Identifying the cell of origin that harbors mutations driving GBM could provide a fundamental basis for understanding disease progression and developing novel treatments. Given that the accumulation of somatic mutations is implicated in gliomagenesis, studies have suggested that neural stem cells (NSCs), with their self-renewal and proliferative capacities, in the subventricular zone (SVZ) of the adult human brain may be the cells from which GBM originates. However, there is a lack of direct genetic evidence thereof in human GBM patients. Here, this study describe direct molecular genetic evidence from patient brain tissue and genome edited mouse models that show astrocyte-like NSCs in the SVZ to be the cell of origin that harbors the driver mutations of human GBM. First, the present study performed deep sequencing of triple-matched tissues, consisting of i) radiologically and pathologically normal SVZs away from the tumor mass, ii) the tumor, and iii) normal cortical tissue (or blood), from 23 patients with primary GBM (isocitrate dehydrogenase-wild type) or other types of brain tumors. As a result, normal SVZ tissue away from the tumor in 46.2% of primary GBM patients contained low-level GBM driver mutations (down to ~1% of the mutational burden) that were observed at high levels in their matching tumors. Moreover, via single cell sequencing and laser microdissection analysis of patient’s brain tissues and genome editing of a mouse model, it was discovered that astrocyte-like NSCs carrying driver mutations migrate from the SVZ and lead to the development of high-grade malignant gliomas in distant brain regions through aberrant growth of oligodendrocyte precursor lineage. Altogether, the present study highlight NSCs in human SVZ as the cell of origin that harbors the driver mutations of GBM.
뇌교모세포종은 최선의 치료로도 중앙생존값 15개월로 치명적인 뇌종양이다. 뇌교모세포종의 원인 유전자 돌연변이가 발생하는 기원 세포에 대해, 뇌실하지역 내 자가분열능을 가진 신경줄기세포가 뇌교모세포종의 기원일 수 있다는 가설이 제시되었으나, 인체 내 직접적인 증거를 통한 연구가 없었다. 이에 본 연구는 인간 교모세포종 환자의 종양 조직과 무종양 뇌실하조직에 대해 고심도 시퀀싱을 시행하였다. 유전자 분석 결과, 일차성 교모세포종 (동위구연산염 탈수소효소-야생형) 중 46% 에서 돌연변이 대립유전자 빈도가 높게 존재하는 종양 유발 돌연변이가 무종양 뇌실하지역 내에서도 낮은 빈도로 동일하게 발견되어 계통적 관련성을 입증하였다. 이어서, 단일 세포 유전자 분석과 레이저 캡쳐 현미해부법을 통해, 뇌실하지역에 위치한 교세포-형 신경줄기세포에서 종양돌연변이가 발생하여 교모세포종의 기원이 됨을 확인하였다. 마지막으로 유전자 조작 생쥐 모델을 이용하여 종양 유발 돌연변이를 가진 교세포-형 신경줄기세포가 뇌실하 지역에서 뇌 내 다른 지역으로 이동하여 고등급의 교세포종이 발생함을 확인하였다. 상기 결과를 통해 본 연구는 인간 뇌실하조직 내 신경줄기세포가 종양 유발 돌연변이가 발생하여 뇌교모세포종이 되는 기원 세포임을 제시한다.
