Part I. Hippo Pathway Regulates Maturation and Integrity of Fibroblastic Reticular Cells in Lymph Nodes
Fibroblastic reticular cells (FRCs) serve as scaffolding microarchitecture for lymph nodes (LNs) and respond dynamically to various stimuli. However, the regulatory signaling path-ways that govern the structural and functional adaptations of FRCs are poorly understood. Here, I show that Hippo signaling is a dominant regulator for maturation and for maintaining FRC integrity in LNs. YAP, a transcriptional co-activator and end effector of Hippo signaling, was highly enriched in FRCs, while highly activated YAP was detected in the FRCs of LNs harboring metastases. Genetic hyperactivation of YAP/TAZ in FRCs led to disruption of the LN microarchitecture by augmenting FRC myofibrosis, causing impaired lymphocyte com-partmentalization and weakened immune responses. Moreover, genetic deletion of YAP/TAZ in FRCs also disrupted the LN reticular network, leading to an impaired immune responsive-ness. Together, these results demonstrate indispensable roles for YAP/TAZ in the maturation and maintenance of FRCs in LNs.
Part II. VEGFR2 but not VEGFR3 governs integrity and remodeling of thyroid angi-ofollicular unit in normal state and during goitrogenesis
Thyroid gland vasculature has a distinguishable characteristic of endothelial fenestrae, a criti-cal component for proper molecular transport. However, the signaling pathway that critically governs the maintenance of thyroid vascular integrity, including endothelial fenestrae, is poor-ly understood. Here, my genetic depletion experiments revealed that VEGFR2, but not VEGFR3, is indispensable for maintenance of thyroid vascular integrity. Notably, blockade of VEGF-A or VEGFR2 not only abrogated vascular remodeling but also inhibited follicular hy-pertrophy, which led to the reduction of thyroid weights during goitrogenesis. Importantly, VEGFR2 blockade alone was sufficient to cause a reduction of endothelial fenestrae with de-creases in thyrotropin-responsive genes in goitrogen-fed thyroids. Collectively, these findings establish follicular VEGF-A-vascular VEGFR2 axis as a main regulator for thyrotropin-dependent thyroid angiofollicular remodeling and goitrogenesis.
주제 I. 림프절 내 섬유아 세망 세포에서 히포 신호 전달 체계의 역할
섬유아 세망 세포는 림프절의 미세환경을 이루는 기본구조로써, 다양한 종류의 자극에 반응한다. 그러나, 섬유아 세망 세포의 구조와 기능을 조절하는 기전은 아직 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 히포 신호 전달 체계가 섬유아 세망 세포의 구조와 분화를 조절함을 밝혔다. 히포 신호 전달 체계의 최종 조절자인 YAP 을 과활성 시키면, 섬유아 세망 세포의 섬유화가 진행되고 이로 인해 림프절의 구조 및 면역반응이 저하됨을 보여주었다. 뿐만 아니라, YAP을 제거하면 섬유아 세망 세포의 미세구조가 변형되고, 이 또한 면역반응의 저하를 초래하였다. 따라서, 이러한 결과들은 히포 신호 전달 체계가 림프절 내 섬유아 세망 세포의 유지 및 분화에 필수적임을 증명하였다.
주제 II. 갑상선 혈관의 VEGFR2를 통한 갑상선 구조 및 리모델링의 조절
갑상선 혈관계는 물질교환에 필수적인 fenestration과 같은 구조를 갖는 독특한 기관이다. 그러나, 이러한 갑상선 혈관계를 조절하는 정확한 기전은 아직 밝혀지지 않은 상태이다. 본 연구에서는 유전자 조작 쥐를 이용하여 혈관 신생인자인 VEGFR-A의 수용체인 VEGFR2 와 VEGFR3 중 VEGFR2가 혈관계 조절에 관여하는 것을 관찰하였다. 특히 VEGF-A 또는 VEGFR2 를 억제하였을 경우 갑상선 혈관계의 리모델링 뿐만 아니라, 갑상선 실질세포의 거대화도 억제되어, 갑상선 항진을 저해함을 확인하였다. 또한 VEGFR2를 억제하면 갑상선 혈관의 fenestration과 갑상선자극 호르몬의 반응을 감소시켰다. 따라서 이러한 결과는 VEGFR-A/VEGFR2 신호 전달 체계가 갑상선의 혈관계 및 실질세포의 리모델링과 갑상선 항진 유지에 중요한 기전을 제시하고 있다.
