Transdermal drug delivery is advantageous over other conventional drug administration routes. However, it can be inefficient because of the natural barrier of stratum corneum, the uppermost layer of the skin. Previous study verified that the treatment of magainin pore-forming peptide with N-lauroyl sarcosine (NLS) to human skin can increase skin permeability by 47-fold. However, NLS is well known for its skin irritation potential. Irritation potential of NLS is known to be decreased when mixed with sorbitan monolaurate (S20). Encouraged by these results, we combined S20 with magainin-NLS to enhance the transdermal drug transport with less skin irritation. In this study, nine groups having magainin with NLS:S20 mixture in different concentrations and weight fractions were screened to maximize the synergy. To quantify each formulation’s potency to toxicity, we defined the ratio as ‘enhancement ratio/irritation potential (ER/IP)’. ER was observed by Franz cell diffusion of target drug fluorescein, and IP was measured by cytotoxicity of NIH/3T3 mouse fibroblast cell line. In this study, the magainin with NLS:S20 mixture appeared to increase the permeability along with the decrease in toxicity. Among combinations, formulation with 2% (w/v) NLS:S20 in weight fraction of 0.6:0.4 showed the largest ER/IP. ATR-FTIR spectroscopy of formulations and skin was collected to analyze the interactions in formulation itself, and between formulation and skin. Both intercellular lipidic route and transcellular route through SC protein was involved in the fluorescein delivery. This study makes the pore-forming peptides as efficient and safe penetration enhancer when combined with other chemical penetration enhancers. Moreover, this discovery presents as one of the possible solutions allowing the transdermal delivery of macromolecules.
경피 약물 전달은 다른 약물 전달 경로에 비해 많은 장점을 지니고 있다. 그러나, 피부 구조의 최상층에 위치한 각질층의 방벽 기능으로 인해 약물 전달의 효율이 낮아진다. 선행 연구에 의하면, 매개이닌 펩타이드를 음이온성 계면활성제 N-lauroyl sarcosine (NLS)와 함께 사람 피부에 처리할 경우 약물의 피부 투과율이 47배 증가한다는 것이 밝혀졌다. 그러나 NLS의 피부 자극성이 크기 때문에 이 방법에는 한계가 존재한다. 다른 선행 연구에 의하면, 비이온성 계면활성제인 sorbitan monolaurate (S20)와 NLS를 특정 질량비로 혼합할 시 피부 자극성이 감소하며, 동시에 피부 투과율도 증진되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 연구에서는 매개이닌-NLS 혼합물에 S20을 가함으로써 약물의 경피 투과율을 증진시킴과 동시에 피부 자극을 감소시키고자 하였다. 나아가, 이 시너지를 최대화 하는 조성을 찾기 위하여, 매개이닌 펩타이드와 농도 및 질량비가 다른 NLS:S20 혼합물 아홉 종류를 스크리닝 하였다. 이들의 유효성과 자극성을 수치화하기 위하여 우리는 각 조성의 투과 증진율을 피부 자극도로 나누어 계산하였다. 투과 증진율은 모델 약물인 Fluorescein의 프란츠 셀 투과를 관찰함으로써 구하였고, 피부 자극도의 경우 쥐 섬유아세포의 생존능으로부터 계산하였다. 그 결과 매개이닌과 두 계면활성제 혼합물이 투과율을 증진시킴과 동시에 피부 자극도 감소 시키는 것을 확인하였다. 나아가, 푸리에변환 적외분광분석기로 각 혼합물과 혼합물로 처리된 각질층의 분광 분석 스펙트럼을 측정하여 이들간의 상호작용을 파악하였다. 이를 통해 매개이닌과 두 계면활성제는 각질층 내의 지질 구조와 단백질 구조의 변화를 일으켜 약물을 통과시키는 것으로 밝혀졌다. 본 연구는 매개이닌과 같은 단백질이 다른 화학적 증진제와 함께 결합하여 안전하면서도 효과적인 약물 전달을 가능케 함을 보였다. 뿐만 아니라 경피 전달 분야에서 오랜 문제로 간주되고 있는 분자량이 큰 약물의 전달 가능성을 보다 높이는 성과를 이루었다.
