Glioblastoma multiforme (GBM) is a highly aggressive and vascularized malignant brain tu-mor. Anti-VEGF therapy is widely used for the treatment of GBM, however it has shown only minor impact on patient survival. Thus, more precise molecular mechanisms for glioma angiogenesis are needed for the advance in the treatment of GBM. Here, I investigated the roles of endothelium specific transcription factors Sox7 and Sox17 in the angiogenesis of GL261 murine glioma model. Unlike ectopic LLC tumor, endothelial cell specific Sox17 deletion induced glioma angiogenesis and vascular destabilization. However, Sox7 deletion reduced glioma angiogenesis and stabilized tumor vasculature. The Notch ligand Dll4 induced Sox7 expression via Sox17 downregulation in high-grade glioma. Sox7 promoted but Sox17 repressed the expression of VEGFR2 in glioma vessels. Sox7 deletion also induced the recruitment of effector $CD8^+$ T cells and reduction of regulatory T cells in glioma-bearing mouse brain. Together, Sox7 and Sox17 have opposing roles in glioma angiogenesis and they are key regulators of glioma progression and microenvironment.
교모세포종은 성인에서 가장 흔한 원발성 악성 뇌종양이다. 수술적 절제와 항암화학요법, 방사선 치료의 발전에도 불구하고 전체생존기간은 14.6개월 밖에 되지 않는다. 교모세포종은 매우 공격적이며 혈관이 발달되어 있는 악성 종양이다. VEGF 의존성 혈관신생이 특징적이기 때문에 오랜 기간 항VEGF치료가 시도되어 왔다. 그러나 최근 임상 3상 결과에서 새롭게 진단된 교모세포종 환자의 Avastin (bevacizumab) 치료가 전체생존기간 연장에 효과가 없는 것으로 밝혀졌다. 따라서 항VEGF치료를 보완할 수 있는 새로운 전략이 필요한 시점이다. 본 연구는 GL261 종양세포를 생쥐 뇌에 정위적으로 이식하는 모델을 이용하여 진행하였다. 내피세포 특이 전사인자 Sox7과 Sox17의 역할을 규명하고자 하였으며 이들은 뇌종양 혈관에서 상반된 기능을 나타내었다. Sox7 결손은 암혈관을 안정화시켜 종양 내 저산소증을 완화하고 침습성을 저해시켰으나 Sox17 결손은 반대의 결과를 보였다. 이들 전사인자의 상위조절자로서 Dll4를 발굴하였으며, 하위경로로서 VEGFR2의 변화를 밝혔다. 특히 Sox7 결손은 뇌종양모델에서 조절 T 세포를 감소시켜 T 세포 매개 면역을 강화하였고 항PD-1항체치료와 병행하였을 때 종양의 크기 감소와 쥐의 생존율 상승에 상승작용을 일으켰다. 본 연구에서 밝혀진 암혈관신생에서 SoxF 전사인자의 역할이 혈관을 표적하는 종양치료에서 환자의 생존율을 증가시키는데 이용되기를 기대한다.
