Wnt/Wingless (Wg), as an important signaling molecule, elicits a series of signaling cascades for development and adult homeostasis in all animals. Malfunction of Wnt signaling results in developmental defects such as Tetra-amelia, changes in bone density and stem cell maintenance, and cancers. Wg signaling in responding cells has been extensively studied in last few decades, but the mechanism of Wg secretion and gradient formation by Wg-producing cells is still largely unknown. Here, I demonstrated that a Drosophila E3 ubiquitin ligase FBW7, Archipelago (Ago), is involved in Wg signaling by regulating the extracellular level of Wg. ago exhibited a positive genetic relationship with sol narae (sona) that is also involved in Wg signaling as a Drosophila Disintegrin and Metalloprotease with Thrombospondin motif (ADAMTS). Loss of ago increased the level of extracellular Wg and enhanced the expression level of Wg effector proteins by post-transcriptional manner. Interestingly, knockdown of ago reduced the extracellular level of active Sona that is involved in Wg processing, which may explain why the extracellular level of Wg is increased by the knock-down of ago. Knockdown of ago also caused the loss of shaft in chemosensory bristles, suggesting that ago is involved in Notch (N) signaling. Consistent with this, knockdown of ago reduced the level of Cut (Ct) at the dorso-ventral boundary of the 3rd wing imaginal disc, and overexpression of ago dramatically increased the level of Ct. Taken together, Ago regulates not only Wnt/Wg secretion and signaling but also N signaling. Further studies on Ago will help understanding the role of Ago in normal development and diseases.
Wnt/Wg는 동물의 발생과정과 항상성 유지에 필요한 연속적인 세포신호전달 반응을 유도하는 신호전달 물질로서, Wnt/Wg 신호전달계를 적절하게 조절하지 못하면 여러가지의의 질병이 유발될 수 있다. 지난 수 십년간 Wnt/Wg-수용세포에서의 연구가 이루어졌으나, Wnt/Wg？발현세포에서의 Wnt/Wg 분비 과정과 농도분포형성 과정에 대해서는 여전히 많은 부분이 알려지지 않았다. 본 연구는, 초파리 E3 ubiquitin ligase인 Archipelago (Ago)가 세포 밖에 존재하는 Wg 신호전달 물질의 양을 조절함으로써 Wg 신호전달 과정에서 기존에 알려지지 않았던 새로운 기능을 한다는 사실을 밝히고 있다. ago 유전자의 기능이 저하되면 세포 밖 Wg의 양이 늘어나고, 이는 곧 Wg 신호전달계 하위 표적유전자들의 발현 증가로 이어졌다. 또한 ago는 유전학적으로 초파리 ADAMTS인 sona와 양의 관계에 있고, ago 유전자 Knock-down은 세포 밖에 존재하는 활성화된 Sona의 양을 줄이는 결과를 가져왔다. 이는 Sona의 Wg processing 기능으로 미루어 볼 때, ago 유전자의 기능이 저해된 상황에서 세포 밖 Wg가 늘어나는 현상에 대한 설명을 가능하도록 해 줄 수 있다. 한편, ago 유전자의 기능 저하는 불완전한 화학적 감각수용체의 발생을 유도하며, 이는 ago와 N 신호전달계와의 연관성을 짐작하게 한다. 이와 일관되게 N 신호전달계 하위표적 유전자 중 하나인 Ct 유전자의 발현이 Ago의 증가 혹은 감소에 따라 변화하는 것이 확인되었다. 따라서 Ago는 Wnt/Wg 신호전달계 뿐만 아니라, N 신호전달계의 조절 과정에서도 그 기능이 있다는 것이 증명되었다. Ago에 관한 후속 연구는 자연적인 발생 과정과 질병에서 Ago의 기능을 보다 정확하고 자세하게 이해하는데 도움이 될 수 있다.
