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Engineering of liposomal borrelidin for treatment of metastatic breast cancer = 유방암 전이 치료를 위한 보렐리딘 리포좀의 개발
서명 / 저자 Engineering of liposomal borrelidin for treatment of metastatic breast cancer = 유방암 전이 치료를 위한 보렐리딘 리포좀의 개발 / Moonkyoung Jeong.
저자명 Jeong, Moonkyoung ; 정문경
발행사항 [대전 : 한국과학기술원, 2015].
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초록정보

Borrelidin is a potent natural antibiotics which has anti-cancer effect and induce apoptosis in endothelial cells. For the treatment of metastasis, borrelidin can be a new drug for targeting both the primary tumor growth inhibition and disruption of neovasculature of tumor tissue. However, borrelidin can induce the side effect in body systemically when the borrelidin itself is injected in the body because a small molecule like borrelidin is easily removed in body through clearance pathways. Therefore, using nanotechnology for cancer therapy, we loaded borrelidin in the biocompatible and biodegradable liposome nanoparticle and optimized its composition by checking the loading efficiency of borrelidin, liposome stability, leakage of borrelidin and tumor accumulation. Then, we checked the inhibition of proliferation of tumor cells and also, anti-angiogenic effect of optimized liposomal borrelidin in vitro and in vivo. Finally, we observed the therapeutic effect in 4T1 primary tumor and lung metastasis model, and compared systemic toxicity of liposomal borrelidin with free borrelidn. In conclusion, we got better therapeutic effect of liposomal borrelidin in primary tumor and lung metastasis than free borrelidin or conventional breast cancer drug doxil. Although the liposomal borrelidin also caused systemic toxicity, it was observed to be short-termed, on the other hand, the free borrelidin caused long term body toxicity in mice.

보렐리딘 (borrelidin)은 Streptomyces 종에서 추출된 천연 약물로써, 원발암 및 암 전이 치료에 가능성이 높은 약물이다. 보렐리딘은 TRS inhibitor로써 암세포와 같이 물질대사가 활발한 세포에 세포 독성이 강하여 원발암 치료 가능성을 가지고 있고 그와 동시에 혈관세포에서 caspase 3/8 pathway를 활성화시켜 암 주변 혈관 생성을 억제하거나 부술 수 있어 암 전이 치료 가능성 또한 동시에 가지고 있다. 보렐리딘은 분자량이 500이하의 작은 분자이기 때문에, 약물 전달체 없이 홀로 몸에 주입될 경우, renal clearance 등의 기작에 의하여 대부분이 몸밖으로 배출이 되지만, 소량이라도 정상 조직에 남아있게 될 경우, 큰 부작용을 일으킬 수 있다. 따라서 현재까지 체내에서 동맥 주사 등을 이용한 전신적인 암 치료에 이용된 적이 없었다. 따라서 본 연구에서 암 조직으로 특이적으로 전달이 가능한 나노입자인 리포좀 나노입자에 보렐리딘을 안정적으로 탑재하여, 보렐리딘 분자만을 탑재하였을 때와 비교하여, 보다 좋은 암 표적율로 암 조직 및 암 전이를 치료할 수 있고 동시에 전신적 독성 또한 줄일 수 있는 것을 목표로 하였다. 먼저 보렐리딘을 가장 효율적으로, 가장 안정적으로 탑재하여 최종적인 암 조직 내로의 축적이 가장 높은 리포좀을 선별하였다. 위 3가지의 기준에 따라 선별된 보렐리딘 리포좀은 주지질이 HSPC이고 5 몰 퍼센트의 DSPE-PEG가 있는 리포좀이며, 7 μmol의 지질에 약 30 μg의 보렐리딘이 탑재되었다. 또한, 37°C 혈관 내부의 환경에서도 24시간까지 약 90%의 보렐리딘이 리포좀에 안정적으로 탑재되어있음도 확인하였다. 세포배양환경에서 보렐리딘 리포좀의 원발암 치료 가능성 및 암 전이 치료가능성을 확인하였고, 4T1 유방암 전이 모델에서 보렐리딘 리포좀의 암 조직 주변의 혈관 생성 억제를 확인할 수 있었다. 마지막으로 4T1 유방암 전이 모델에서 보렐리딘 리포좀의 원발암 및 암 전이 치료 효과를 보렐리딘 분자와 기존에 임상에서 유방암 치료에 쓰이고 있는 Doxil과 비교하였다. 그 결과, 보렐리딘 분자와 비교하여 유의한 원발암 치료 및 암 전이 치료 효과를 보였지만, 쥐의 몸무게가 줄어드는 전신적 독성을 간접적으로 확인할 수 있었고, 그에 대한 독성 메커니즘을 밝히려 시도했으나, 간과 신장의 조직 상태를 확인하는 것 만으로는 확실한 메커니즘을 밝히기가 어려움을 확인하였다. 따라서 앞으로의 실험에서 보렐리딘 리포좀과 보렐리딘의 독성 메커니즘을 파악할 예정이다. 또한 세포 배양환경에서 보였던 보렐리딘의 암세포 치료능에 비해 생체 내 암 모델에서의 암 조직 치료능이 부족함을 확인하여, 이에 대하여 doxorubicin과 보렐리딘을 리포좀 나노입자에 동시 탑재하여, 원발암과 암 전이 치료효과를 시행하여 시너지 효과를 기대할 수 있을 것이라 생각된다.

서지기타정보

서지기타정보
청구기호 {MBIS 15031
형태사항 viii, 49 p. : 삽도 ; 30 cm
언어 영어
일반주기 저자명의 한글표기 : 정문경
지도교수의 영문표기 : Ji-Ho Park
지도교수의 한글표기 : 박지호
학위논문 학위논문(석사) - 한국과학기술원 : 바이오및뇌공학과,
서지주기 References : p. 41-45
주제 Cancer metastasis
EPR effect
liposome engineering
natural drug
chemotherapy
암 전이
천연 약물
약물치료
리포좀
약물전달
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