Synaptic adhesion molecules regulate diverse aspects of neuronal synapse development, including synapse specificity, formation, and maturation. Neph2, also known as Kirrel3, is an immunoglobulin superfamily adhesion molecule implicated in intellectual disability, neurocognitive delay associated with Jacobsen syndrome, and autism spectrum disorders. We here report a negative regulation of excitatory synapses by Neph2. Neph2 directly interacts with PSD-95, an abundant excitatory postsynaptic scaffolding protein, and redistributes PSD-95 to discrete dendritic clusters. Neph2-mutant ($Neph2^{-/-}$) mice exhibit specific synaptic connectivity defects. They show significantly increased dendritic spine density and spontaneous excitatory synaptic events in the dentate gyrus at postnatal 3 weeks but not at 8 weeks. Behaviorally, $Neph2^{-/-}$ mice show increased self-grooming and normal locomotion at 3 weeks, but normal self-grooming, hyperactivity, and impaired object recognition memory at 8-16 weeks. These results suggest that synaptic adhesion molecules can inhibit synaptic connectivity and is important for normal behavior.
세포 접착 단백질은 시냅스 특이성, 형성, 성숙과 같은 다양한 시냅스 발달 과정을 조절한다. Neph2 (Kirrel3)는 immunoglobulin superfamily 접착 단백질의 하나로 지적 장애 그리고 Jacobsen syndrome, 자폐증과 같은 신경인지발달저해 관련 질병과의 연관성이 알려져 있다. 이 연구를 통해 Neph2가 시냅스 발달을 억제함으로써 시냅스 기능을 조절한다는 것을 밝혔다.
Neph2는 흥분성 후시냅스에 많이 존재하는 지지 단백질인 PSD-95과 직접 연결되어 있다. Neph2 결손 ($Neph2^{-/-}$) 생쥐에서 특이적으로 흥분성 시냅스의 연결성에 손상이 생긴 것을 확인했다. 그리고 3주령 Neph2 결손 생쥐는 hippocampus dentate gyrus에서 극적인 dendritic spine 수의 증가를 보였고, 자발적 흥분성 시냅스 반응이 증가되었다. 그러나 이러한 변화는 8주령 Neph2 결손 생쥐에서는 관찰되지 않았다. 행동학적 분석을 통해 3주령 Neph2 결손 생쥐에서 증가된 self-grooming, 정상적인 운동능력을 관찰했고, 성체 Neph2 결손 생쥐 (8주-16주령)에서는 반대로 정상 self-grooming과 hyperactivity, 그리고 물체인지학습능력의 저하를 볼 수 있었다. 이러한 모든 결과들을 종합해보면, 특정 시냅스 접착 단백질은 시냅스 연결성을 저해할 수 있고 그것은 정상적인 뇌기능과 행동에 중요하다는 것을 시사한다.
