Glial cells in the brain regulate synaptic pruning by phagocytosing redundant synapses in the healthy brain; however, the mechanisms that signal to the glial cells to avoid engulfing necessary synapses remain unknown. In this study, we demonstrate that immune system’s “don’ eat me signal”, PD-1 and PD-L1, also protects synapses from being engulfed by glia. We found that PD-1 expression peaks in the hippocampus during early developmental period and that receptor expression is localized in astrocytes and microglia. The ligand, PD-L1, was found to be expressed on the synapses of neurons, specifically on both excitatory and inhibitory pre-synapses and excitatory post-synapses. PD-1 deficient mice exhibited increased PD-L1 expressions on pre-synapses, which were not correlated with the activation of astrocytes. In addition, in vitro engulfment assay showed PD-1-PD-L1 binding can reduce phagocytosis of synaptosome-pHrodo by astrocytes. Taken together, these results demonstrate PD-1-PD-L1 signaling inhibits astrocyte phagocytosis and that the molecular brakes of glia-mediated synapse elimination can be crucial for appropriate brain development.
신경교세포는 뇌의 발달 과정에서 불필요한 시냅스를 청소하여 뇌의 항상성을 유지하는 핵심적인 역할을 한다. 하지만 꼭 보존 되어야할 시냅스의 포식을 억제하는 기작이 무엇인지는 아직 규명된 바가 없다. 본 연구에서는 면역 체계에서 면역억제 신호로 알려진 PD-1과 PD-L1이 신경교세포의 시냅스 포식을 억제하는 것을 연구하였다. PD-1 단백질이 뇌의 발달 시기에 해마에 있는 별아교세포와 미세아교세포에서 발현되는 것을 확인하였다. 그리고 PD-1의 리간드인 PD-L1은 뇌세포의 시냅스, 특히 흥분성과 억제성 프리시냅스와 흥분성 포스트시냅스에 발현되는 것을 밝혔다. PD-1 억제 쥐 모델의 뇌에서 PD-L1 단백질의 발현이 프리시냅스에서 유의미하게 증가하는 것을 관찰하였고, 이것이 신경교세포의 활성화와 연관이 없는 것을 확인하였다. 또한, 살아있는 별아교세포에서 시냅토좀 포식을 정량하여 PD-1-PD-L1 상호작용이 포식 작용을 억제하는 것을 확인하였다. 본 연구 결과를 통해 PD-1-PD-L1 신호가 별아교세포의 시냅스 포식을 억제하는 작용을 함으로써 뇌의 정상적인 발달에 중요한 역할을 한다는 것을 밝혔다.
