Arthritis is a highly common senile disorder in aging societies. However, due to the degenerative nature of the disease, there exists no obvious method for diagnosis and treatment of arthritis. Development of new treatment strategy requires mechanistic understanding of the onset of the disease at the molecular level. Previous studies showed that double-stranded RNAs (dsRNAs) promote cartilage degeneration. In addition, protein kinase R (PKR), an immune response protein that becomes activated when bound to dsRNAs, is activated in many patients suffering from osteoarthritis (OA) (1-5). Nonetheless, targeting PKR is not a viable option and the upstream signal that leads to PKR activation is mostly unknown. Here, we show that mitochondrial RNAs (mtRNAs) may provide the key link that connects stress response to chondrocyte degeneration. We investigated that mtRNAs can form intermolecular dsRNAs and can activate PKR and its downstream signaling in response to stressors mimicking OA. Our results indicated that autophagy functions in the cytosol to remove released mtRNAs. Our work unveils an unexpected role of mtRNAs as molecular players in the onset and progression of OA and suggests targeting mtRNAs may provide a new direction in the diagnosis and treatment of arthritis.
관절염은 고령화 사회에서 가장 흔하게 발병하는 노인성 질환이다. 최근 연구에 의하면 이중나선 RNA이 연골 세포의 퇴화에 중요한 역할을 하며 이중나선 RNA와 결합하여 활성화되는 면역 반응 단백질인 Protein kinase R (PKR)이, 많은 골관절염 환자들에게서 활성화 되는 것을 보였다 (1-5). 그러나 PKR은 세포 내에서 면역 반응 외에도 많은 역할을 하는 단백질이므로 진단 및 치료 목적으로 이를 표적으로 삼는 것은 적절하지 않다. 본 연구는 골관절염에서 PKR과 결합하여 활성화 될 수 있는 이중나선 RNA로, 미토콘드리아 RNA을 제시하여 골관절염의 발병 및 진행에서 미토콘드리아 RNA의 새로운 분자적 역할을 규명하였다. 이중나선 구조를 형성한 미토콘드리아 RNA는 스트레스 환경에서 PKR 및 그 하위 신호 전달 메커니즘을 활성화시켜 세포의 사멸에 핵심적인 역할을 하는 것을 밝혀내었다. 또한 본 연구에서 골관절염의 치료를 위해 사용되는 자가포식이 미토콘드리아 RNA를 세포질에서 제거함으로써 기능한다는 것을 제시하였다. 이상의 결과는 차후 골관절염의 진단과 치료에 있어 미토콘드리아 RNA라는 새로운 접근을 제시할 것으로 기대된다.
