Chemotaxis, a biased migration of cells under a chemical gradient, plays a significant role in diverse biological phenomena including cancer metastasis. Stromal cells release signaling proteins to induce chemotaxis, which leads to organ-specific metastasis. Epidermal growth factor (EGF) is an example of the chemical attractants, and its gradient stimulates metastasis of breast cancer cells. Hence, the interactions between EGF and breast cancer cells have long been a subject of interest for oncologists and clinicians. However, most current approaches do not systematically separate the effects of gradient and absolute concentration of EGF on chemotaxis of breast cancer cells. In this work, we develop a theoretical model based on signal-to-noise ratio to represent stochastic properties and report our microfluidic experiments to verify the analytical predictions from the model. The results demonstrate that even under the same EGF concentration gradients (0 – 50 ng/ml or 0 – 150 ng/ml), breast cancer cells reveal more evident chemotaxis pattern when the absolute EGF concentrations are low. Moreover, we found that reducing the number of EGF receptors (EGFRs) with addition of EGFR antibody (1 ng/ml) can promote chemotaxis at an EGF gradient of 0 – 1 ng/ml as shown by chemotaxis index (0.121 ± 0.037, reduced EGFRs vs. 0.003 ± 0.041, control). This counterintuitive finding suggests that EGFR-targeted therapy may stimulate metastasis of breast cancer as the partial suppression of the receptors makes the number of receptors close to the optimal one for chemotaxis. This analysis should be considered in anticancer drug design.
화학적인 구배 하에서 세포의 편향된 움직임을 지칭하는 화학주성은 암 전이를 포함한 다양한 생물학적 현상에 중요한 역할을 한다. Epidermal growth factor (EGF)는 화학 유인 물질의 한 예이며 유방암 세포의 전이를 촉진한다. 따라서 EGF와 유방암 세포 사이의 상호 작용은 연구자들에게 오랫동안 관심의 대상이었다. 그러나 대부분의 선행 연구에서는 유방암 세포의 주 화성에 대한 EGF의 농도와 절대 농도의 영향을 체계적으로 분리하지 않았다. 본 연구에서는, 추계적 특성을 나타낼 수 있는 신호 대 잡음 비를 기반으로 한 이론적 모델을 개발하고, 모델의 분석 예측을 검증하기 위해 마이크로 유체소자를 이용한 실험을 수행한다. 연구결과, 동일한 EGF 농도 구배 (0 - 50 ng/ml 또는 0 - 150 ng/ml)에서도 EGF 농도가 낮으면 유방암 세포가 더 뚜렷한 화학 주성 패턴을 나타냈다. 또한, EGF 수용체 항체 (1 ng/ml)를 첨가하여 EGF 수용체 (EGFR)의 수를 줄이면 0 - 1 ng/ml의 EGF 농도에서 주화성을 촉진 할 수 있음을 관찰했다. 이러한 발견은 EGFR 표적 치료가 수용체의 부분적 억제를 통해, 화학 주성에 대한 최적의 수용체 수를 만들어 유방암의 전이를 촉진할 수 있음을 시사한다.
