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Dissection of brain somatic mutations affecting neural circuits and behaviors = 신경 네트워크와 행동변화를 유도하는 뇌내 체세포 변이에 관한 연구
서명 / 저자 Dissection of brain somatic mutations affecting neural circuits and behaviors = 신경 네트워크와 행동변화를 유도하는 뇌내 체세포 변이에 관한 연구 / Hyun Yong Koh.
저자명 Koh, Hyun Yong ; 고현용
발행사항 [대전 : 한국과학기술원, 2019].
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초록정보

Part1. BRAF somatic mutation contributes to intrinsic epileptogenicity in pediatric brain tumors. Pediatric brain tumors are highly associated with epileptic seizures. However, their epileptogenic mechanisms remain unclear. Here, we show that the oncogenic BRAF somatic mutation p.Val600Glu (V600E) in developing neurons underlies intrinsic epileptogenicity in ganglioglioma, one of the leading causes of intractable epilepsy. To do so, we developed a mouse model harboring the BRAFV600E somatic mutation during early brain development to reflect the most frequent mutation, as well as the origin and timing thereof. Therein, the BRAFV600E mutation arising in progenitor cells during brain development led to the acquisition of intrinsic epileptogenic properties in neuronal lineage cells, whereas tumorigenic properties were attributed to high proliferation of glial lineage cells. RNA sequencing analysis of patient brain tissues with the mutation revealed that BRAFV600E-induced epileptogenesis is mediated by RE1-silencing transcription factor (REST), which is a regulator of ion channels and neurotransmitter receptors associated with epilepsy. Moreover, we found that seizures in mice were significantly alleviated by an FDA-approved BRAFV600E inhibitor, vemurafenib, as well as various genetic inhibitions of Rest. Accordingly, this study provides direct evidence of a BRAF somatic mutation contributing to the intrinsic epileptogenicity in pediatric brain tumors and suggests that BRAF and REST could be treatment targets for intractable epilepsy. Part2. Identification of mechanism of changes in brain network and behavior derived from somatic mutations in focal cortical dysplasia (FCD). Coexistence of a neuron with somatic mutation in normal cells has not been understood in the network level. Here, we found that seizure triggering hyperexcitability was originated from non-mutated neurons around rather than in cells carrying the mechanistic target of rapamycin complex (MTOR) somatic mutation. These neurons had no change in level of excitatory to inhibitory synapse compared to wildtype one, but their activity was decreased by treating inhibitor of adenosine kinase (ADK), which could release an extrinsic stimulant from MTOR mutant cell. Thus, brain MTOR somatic mutation underlies epileptic network by non-cell autonomous mechanism. Further, the level of brain somatic mutation leading phenotypic change is required to explain how they can change brain network and in vivo behavior. These results showed the possibility that a small number of somatic genetic mutations may alter brain networks.

파트 1. 비라프 체성 유전체 변이가 소아 뇌종양 유래 뇌전증 발생 기전에 관여하는 기전 규명. 소아뇌종양은 뇌전증 발작의 발생과 밀접한 연관이 있다. 그러나 뇌전증이 어떠한 기전을 통해 발생하는 지는 아직 밝혀져 있지 않다. 이에 본 연구는 뇌전증을 높은 빈도로 일으키는 소아 뇌종양의 하나로, 신경절 교세포종 환자에서 비라프 유전자의 600번째 아미노산인 발린이 글루탐산으로 치환된 체성 유전체 변이가 발달 중인 신경세포에서 발생하였을 때 고유한 뇌전증 발생 기전을 갖는 다는 것을 확인하였다. 앞서 제시한 대뇌 피질 발달 시기의 비라프 체성 유전체 변이를 가진 마우스 모델을 제작하기 위해서 신경 줄기세포에서 이 변이를 유도하였고, 추적 결과 뇌전증 자체의 고유한 성질은 신경세포 계열의 세포들에게서 나타나는 반면, 종양으로서의 성질은 해당 변이를 가진 교세포 계열의 세포들에게서 나타나는 사실을 입증하였다. 이어서, 높은 빈도의 뇌전증이 발생하는 기전을 이해하기 위해서 비라프 변이를 가진 환자의 뇌조직에서 전사체 분석을 실시하여 이온 채널이나 신경전달물질 수용체 유전자의 발현을 조절하는 레스트라는 단백질이 증가되어 있음을 확인하였다. 추가적으로 이 모델 마우스에서 보이는 발작이 비라프 변이 특이적 항암제인 베무라페닙이나 레스트에 대한 유전적 억제를 통해 조절될 수 있음을 밝혔다. 따라서 본 연구는 비라프 체성 유전체 변이가 난치성 뇌전증을 유발하는 소아 뇌종양의 직접적인 원인에 대한 인과성을 입증하였고, 비라프나 레스트에 대한 조절이 항뇌전증 효과를 갖을 수 있음을 증명하였다. 파트 2. 체성 유전체 변이로 인한 국소 피질 이형성증에서 행동 및 뇌 네트워크 변화가 일어나는 기전 규명. 정상 조직과 세포들에 둘러 쌓인 뇌 내 신경세포의 체성 유전체 변이는 네트워크 수준에서 기능적으로 알려진 바가 없다. 이에 본 연구는 발작을 일으키는 과활성화 신호가 엠토르라는 유전자의 체성 유전체 변이를 가진 세포가 아니라, 오히려 그 주변의 비 변이 세포들에게서 기원한다는 사실을 입증하였다. 엠토르 체성 유전체 변이를 가진 신경세포들은 활성화 대 억제성 시냅스의 비율의 양이 정상 형태의 신경세포와 차이를 보이지 않았고, 대신 주변 세포의 활성도는 아데노신 키나아제의 억제제를 처리하였을 때 활성도가 감소하는 것을 확인하였다. 아데노신 키나아제는 엠토르 변이를 가진 세포에서 증가하여 주변의 세포들에게 활성 신호를 보낼 수 있는 분자이다. 따라서, 대뇌 엠토르 체성 유전체 변이는 비자율적 세포활성의 형태로 뇌전증 네트워크를 형성하는데에 기여한다. 또한 어떻게 이들 체성 변이가 전 뇌 네트워크와 행동을 변화하는지 알기 위해 표현형을 변화시킬 수 있는 체성 유전체 변이의 양이 결정되었다. 이러한 결과는 소수의 체성 유전체 변이가 뇌 네트워크를 변화시키는 구체적인 가능성을 보여준 것이다.

서지기타정보

서지기타정보
청구기호 {DMSE 19011
형태사항 vi, 100 p. : 삽도 ; 30 cm
언어 영어
일반주기 저자명의 한글표기 : 고현용
지도교수의 영문표기 : Jeong Ho Lee
지도교수의 한글표기 : 이정호
수록잡지명 : "BRAF somatic mutation contributes to intrinsic epileptogenicity in pediatric brain tumors". Nature Medicine, v.24.no.11, pp.1662-1668(2018)
학위논문 학위논문(박사) - 한국과학기술원 : 의과학대학원,
서지주기 References : p. 90-96
주제 BRAF
pediatric brain tumor
epilepsy
ganglioglioma
somatic mutation
focal cortical dysplasia
intractable epilepsy
the mechanistic target of rapamycin complex
non-cell autonomous
adenosine kinase
epileptic network.
비라프
소아뇌종양
뇌전증
신경절 교세포종
체성 돌연변이
국소 피질 이형성증
치료 저항성 뇌전증
비자율적 세포활성
아데노신 키나아제
뇌전증 형성 네트워크
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