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Trans-interaction of SALM5 and in vivo function of NGL-1 = SALM5의 트랜스 상호작용과 NGL-1의 생체내 기능에 대한 연구
서명 / 저자 Trans-interaction of SALM5 and in vivo function of NGL-1 = SALM5의 트랜스 상호작용과 NGL-1의 생체내 기능에 대한 연구 / Yeonsoo Choi.
저자명 Choi, Yeonsoo ; 최연수
발행사항 [대전 : 한국과학기술원, 2019].
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초록정보

Abstract (PART1: Trans-interaction of SALM5) Synaptogenic adhesion molecules play critical roles in synapse formation. SALM5/Lrfn5, a SALM/Lrfn family adhesion molecule implicated in autism spectrum disorders (ASDs) and schizophrenia, induces presynaptic differentiation in contacting axons, but its presynaptic ligand remains unknown. We found that SALM5 interacts with the Ig domains of LAR family receptor protein tyrosine phosphatases (LAR-RPTPs; LAR, PTP, and PTP). These interactions are strongly inhibited by the splice insert B in the Ig domain region of LAR-RPTPs, and mediate SALM5-dependent presynaptic differentiation in contacting axons. In addition, SALM5 regulates AMPA receptor-mediated synaptic transmission through mechanisms involving the interaction of postsynaptic SALM5 with presynaptic LAR-RPTPs. These results suggest that postsynaptic SALM5 promotes synapse development by trans-synaptically interacting with presynaptic LAR-RPTPs and is important for the regulation of excitatory synaptic strength. Abstract (PART2: In vivo function of NGL-1) Section 1. Suppressed total neuronal activity in NGL-1 deletion mice produces robust anxiolytic phenotype NGL-1 is a post-synaptic adhesion molecule that interacts with its presynaptic partner, netrin-G1. Although NGL-1 itself does not have a strong genetic correlation with neurodevelopmental disorders, advanced genetic analysis recently revealed its role as a genetic modifier in such disorders. In addition, its binding molecules are highly associated with Rett syndrome, bipolar disorder and schizophrenia. To gain insights of in vivo function of NGL-1, we analyzed behavioral phenotypes of NGL-1 knockout mice. The most prominent phenotypes were hyperactivity and anxiolytic behavior. We further examined the brain regions engaged with abnormal level of anxiety through c-fos staining. In NGL-1 KO mice, neuronal activity measured by c-fos positive cell number after EPM was suppressed. One of these regions, the ventral dentate gyrus, which is known to play important roles in emotional domain, shows increased excitability possibly in homeostatic response to the changes in neuronal activites. Our findings show that the deletion of NGL-1 suppresses neuronal activities of anxiety-associated brain regions, eventually producing robust anxiolytic phenotype. Section 2. Impaired short-term plasticity and learning and memory in NGL-1 KO mice Synapses have their own unique synaptic code that define their properties. NetrinG ligand-1 (NGL-1) is a postsynaptic adhesion molecule that trans-interacts with Netrin-G. NGL-1 along with its family protein, NGL-2, shows distinct sub-dendritic expression pattern in hippocampal CA1 pyramidal neuron. Although it is known that the deletion of NGL-2 affects only SR synapse while sparing SLM synapses, the roles of NGL-1 in SLM synapses remain unclear. Unlike the layer-specific impact of NGL-2 knockout, the absence of NGL-1 influences both SR and SLM regions. Morphologically, synapse density was decreased in both SR and SLM but electrophysiological property was largely unaffected except the impairment in the short-term plasticity. According to the western blot, the deficiency of NGL-1 led to disruption of sub-laminar distribution of NGL-2, which possibly resulted in changes in SR region. Moreover, degree of influence of NGL-1 on dorsal and ventral CA1 was different; ventral CA1 was more susceptible to NGL-1 deficit. In memory tests, NGL-1 KO mice show deficits in both spatial and working memory. Our finding reveals that NGL-1 functions beyond its enriched layer, influencing short-term plasticity and spine density in both SR and SLM layers.

초록 (파트1. SALM5의 트랜스 상호작용) 시냅스 접착 단백질은 시냅스 형성에 중요한 역할을 한다. SALM5/Lrfn5은 SALM5 family에 속하는 단잭질로 자폐증과 조현병에 관련되어 있으며, 접촉하는 축삭돌기에 전시냅스 분화를 유도한다고 알려져 있다. 하지만 SALM5의 전시냅스 결합단백질은 아직 밝혀져있지 않다. 본 연구에서는 우리는 SALM5가 Ig domain을 가지고 있는 LAR family (LAR-RPTPs; LAR, PTP and PTP) 단백질과 결합하는 다는 사실을 밝혔다. 이 결합은 LAR family의 Ig domain에 splice insert B가 들어갔을 경우 강하게 저해받으며, SALM5을 통한 전시냅스 분화도 저해받는다. 또한 SALM5는 LAR와 의 결합을 통해서 AMPA receptor을 통한 시냅스 신호 전달을 조절한다. 이 결과들은 SALM5가 LAR와의 트랜스 상호작용을 통해서 시냅스 형성을 촉진하고 이는 흥분성 시냅스 세기를 조절하는데 중요하다는 것을 밝히고 있다. 초록 (파트 2. NGL-1의 생체 내 기능) 섹션 1. NGL-1 결손 쥐에서 보이는 억제된 신경세포 활동은 강한 불안 완화 관련 표현형을 보인다. NGL-1은 후시냅스에 존재하는 시냅스 접착 단백질로서 전시냅스 접착 단백질 netrin-G1과 결합한다. NGL-1 자체는 신경 발달 장애와 강한 연관성은 없으나, 발달한 유전적 분석은 NGL-1이 이러한 질병에서 genetic modifier로서의 역할을 하고 있다고 시사한다. 또한 NGL-1의 결합 단백질은 레트 증후군, 조울증 그리고 조현병에 관련되어있다. NGL-1의 생체내 기능을 알기 위해서, 우리는 NGL-1결손 쥐로 행동학적 분석을 진행했다. 가장 눈에 띄는 표현형은 활동 과잉과 불안 완화 였다. 비정상적인 불안 레벨을 분석하기 위해서 c-fos 염색을 진행하였다. NGL-1 결손 쥐에서 EPM을 하고서 신경세포 활동을 측정하는 c-fos 양성 세포의 갯수가 줄어 있는 것을 발견하였다. 그 중 한 뇌구조인, 불안과 관련되어 있는 ventral dentate gyrus의 흥분성이 증가해있었다. 이 결과들은 NGL-1의 결손은 불안과 관련되 뇌 구조들의 신경활동을 억제하고 결국 강한 불안완화 증상을 유도하는 것을 보여준다. 섹션2. NGL-1 결손 쥐에서 단기간의 적응성와 학습/기억력이 손상되어 있다. 시냅스는 그 성질을 정하는 특정 시냅스 코드를 가지고 있다. 후시냅스 단백질인 NGL-1은 netrin-G1이라는 전시냅스 단밸질과 결합한다. NGL-1은 같은 family내의 단백질인 NGL-2와 함께 해마 CA1 피라미드 뉴런에서 단층이 나누어져서 발현한다. NGL-2 결손은 NGL-2가 발현하는 SR 시냅스만 손상시키고 SLM 시냅스는 변화가 없다고 알려져 있으나, NGL-1의 SLM 시냅스에서의 역할은 알려져 있는 것이 없다. NGL-2가 특정 층에서만 역할을 하는 것과 달리, NGL-1의 결손은 SR과 SLM 모두 영향을 미쳤다. 형태학적으로, 시냅스 밀도는 SR과 SLM에서 모두 감소해 있었으나 전기생리학적 기능은 단기간의 적응성을 제외하곤 영향 받지 않았다. 웨스턴 블롯에 따르면, NGl-1의 결손은 NGL-2가 특정 층에서만 발현하는 성질을 손상시켜 SR에서 NGL-2의 발현 정도가 감소했다. 또한 NGL-1의 결손은 dorsal보단 ventral 해마에 더 큰 영향을 주었다. 기억력 테스트에서는 NGL-1 결손 쥐가 공간성 기억력과 단기 기억력 모두 크게 손상된 것을 발견하였다. 본 연구는 NGL-1 결손 될 경우, 단기간의 적응성 그리고 시냅스 밀도가 SLM 뿐만 아니라 발현 되지 않는 SR에도 영향을 준다는 것을 보여준다.

서지기타정보

서지기타정보
청구기호 {DBS 19009
형태사항 iv, 87 p. : 삽도 ; 30 cm
언어 영어
일반주기 저자명의 한글표기 : 최연수
지도교수의 영문표기 : Eunjoon Kim
지도교수의 한글표기 : 김은준
수록잡지명 : "SALM5 trans-synaptically interacts with LAR-RPTPs in a splicing-dependent manner to regulate synapse development". Scientific reports, 6, 26676(2016)
학위논문 학위논문(박사) - 한국과학기술원 : 생명과학과,
서지주기 References : p. 73-83
주제 Synaptic adhesion molecule
NGL-1
SALM5
Trans-interaction
CA1 pyramidal neuron
시냅스 접착 단백질
NGL-1
SALM5
트랜스 상호작용
CA1 피라미드 뉴런
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