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Development of cancer targeting ligand-drug conjugates-loaded bilirubin nanoparticles for targeted cancer therapy = 암 표적 리간드-약물 컨쥬게이트를 내포한 빌리루빈 나노입자 항암 표적치료제 개발
서명 / 저자 Development of cancer targeting ligand-drug conjugates-loaded bilirubin nanoparticles for targeted cancer therapy = 암 표적 리간드-약물 컨쥬게이트를 내포한 빌리루빈 나노입자 항암 표적치료제 개발 / Soyoung Lee.
저자명 Lee, Soyoung ; 이소영
발행사항 [대전 : 한국과학기술원, 2019].
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초록정보

Small molecule drug conjugates (SMDCs) have been developed in the clinical field as a useful option that can overcome various limitations of antibody-drug conjugates (ADCs), such as low tumor penetration and high cost of antibody. Although SMDCs provide several advantages over ADCs, including chemical stability, facile synthesis, relatively low cost manufacturing, and high solid tumors penetration, their short half-lives hamper effective delivery into tumor tissue and ultimately lead to limited therapeutic potential of SMDCs. In order to improve the blood circulation time and tumor penetration of SMDCs, nanoparticle-assisted delivery system arose as a rational strategy. In this sense, the development of stimuli responsive therapeutic nanoparticles is considered critical for the successful clinical translation of SMDCs. The essential requirements of nanomaterials for clinical entry are biocompatibility, biodegradability, and controlled drug release rates. Bilirubin nanoparticles (BRNPs) with such requirements fulfilled have been previously demonstrated as a multi-stimuli responsive drug delivery carrier, antioxidant and immune modulator in both anti-cancer therapy and anti-inflammatory therapy for diseases such as asthma, inflammatory bowel disease, ischemic reperfusion injury and islet transplantation. Thus, BRNPs have been adopted as the delivery carriers of ligand-drug conjugates for the development of next generation promising nanomedicines, already proved its efficient therapeutic efficacy and anti-cancer drug delivery carrier by previous research. BRNP-assisted delivery of SMDCs enhanced drug accumulation in the tumor microenvironment (TME) via the enhanced permeation and retention (EPR) effect and simultaneously displayed ROS-sensitive release of ligand-drug conjugates in response to TME characteristics, high level of reactive oxygen species (ROS). Based on intrinsic bilirubin antioxidant characteristics, hydrophobic bilirubin changed into hydrophilic biliverdin. As a model system of ligand-drug conjugates, small molecule ligand (ACUPA) that selectively targets the prostate specific membrane antigen (PSMA) was covalently conjugated to SN-38 using a hydrophilic oligoethyleneglycol (OEG) linker with intracellular cleavable ester linkage. The respective ligand-drug conjugates was protected into nanoparticles, loading percentage about ~ 10 w/w %, freely released the conjugates in the tumor microenvironment, active targeting to tumor uptake of SN-38 drug released in the cytosol, demonstrating strong anti-tumor synergistic efficacy in vivo PSMA overexpressed tumor xenograft model. In conclusion, to prove universal application and overcome the limit of clinical entry of nanoparticles, other model system further developed and remained on-going verification of deep tumor tissue penetration of SMDCs. Combination with various small molecule ligand, anti-cancer drug and novel nanomedicine could contribute to the progress of clinical fields by increasing the efficiency of cancer treatment and minimizing the side effects by passive and active cancer targeting synergistic combination systems.

암 표적 저분자 리간드-약물 컨쥬게이트는 항암제 약물과 암 표적 저분자 리간드를 링커로 컨쥬게이션한 항암 표적 치료제로 기존의 항체-약물 컨쥬게이트의 비싼 항체비용과 큰 사이즈로 인한 암 투과의 한계점을 극복할 수 있는 대체 물질로 개발되었다. 저분자 리간드-약물 컨쥬게이트는 저분자 구성으로 제작비용에서 환자의 부담을 줄일 수 있으며, 균일한 화학합성으로 대량생산이 가능하고 암 투과를 증진시킬 수 있는 차세대 대안 물질로 개발된 반면, 배설이 빠르고 혈중 반감기가 짧아 암 조직에 축적되는 효율을 감소시켜 잠재적 항암 능력을 제한시키고 있다. 이러한 한계점을 극복하기 위한 새로운 플랫폼으로 리간드-약물 컨쥬게이트가 내포된 나노의약 시스템을 도입하였다. 나노입자를 리간드-약물 컨쥬게이트 전달체로 이용하여 종양미세환경 표적부근까지 보호된 형태로 전달하여 다중자극 감응성에 의한 나노입자의 붕괴로 리간드-약물 컨쥬게이트를 방출하고 표적 암세포 근처로 빠르고 깊숙이 침투하여 약물저항성을 극복한 항암효능 증대 시스템이다. 실질적인 임상진입을 위한 나노입자의 필수조건을 만족시키기 위해 생체적합성과 생분해성, 다중자극에 의한 약물 방출능이 우수한 빌리루빈 나노입자를 본 연구에 적용하여 전임상 단계에서의 가능성을 입증하였다. 빌리루빈 나노입자는 활성산소를 제거할 수 있는 강력한 항산화제이자 항염증제로 기존연구 결과를 통해 증명되었고 빌리루빈 특성에 의거하여 면역조절 및 항암 효능 또한 연구되어 왔다. 이러한 빌리루빈 나노입자는 종양 미세환경 활성산소종에 의한 약물 방출능으로 외부자극없이 종양 내재적 환경에 의한 고농도의 활성산소종으로 리간드-약물 컨쥬게이트가 암 세포 주위로 방출되어 암 선택적 표적치료를 가능케 하였다. 암 특이적 마커인 전립선 특이 세포막 항원을 표적하는 저분자 리간드에 임상 적용이 어려웠던 Irinotecan 계열 소수성 약물인 SN38을 링커로 공유결합하여 전립선 암을 선택적으로 표적해서 약물 방출하는 항암 효능을 전립선 암 세포 및 암 동물모델을 통해 빌리루빈 나노입자와의 상생적인 시너지 효과를 입증하였다. 마지막으로, 새로운 플랫폼의 범용적인 활용을 위한 다른 모델 시스템을 적용하여 최근 나노입자 임상진입의 한계를 극복하고, 항암 표적 치료제의 암 투과도 향상을 추가 검증할 수 있도록 진행중이며 이러한 컨셉의 다양한 약물과 리간드, 나노입자의 조합으로 임상에서 적용이 가능하며 암 표적에 의한 항암치료 효율증대와 부작용을 최소화할 수 있는 플랫폼으로 실질적인 나노의약 분야의 진보적인 발전에 기여할 수 있을 것이다.

서지기타정보

서지기타정보
청구기호 {DBS 19003
형태사항 v, 74 p. : 삽도 ; 30 cm
언어 영어
일반주기 저자명의 한글표기 : 이소영
지도교수의 영문표기 : Sangyong Jon
지도교수의 한글표기 : 전상용
수록잡지명 : "Bilirubin Nanoparticle-Assisted Delivery of a Small Molecule-Drug Conjugate for Targeted Cancer Therapy". biomacromolecules, v.19.no.6, pp. 2270–2277(2018)
학위논문 학위논문(박사) - 한국과학기술원 : 생명과학과,
서지주기 References : p. 59-69
주제 bilirubin
bilirubin nanoparticles
tumor microenvironment
reactive oxygen species
small molecule ligand-drug conjugates
targeted cancer therapy
빌리루빈 나노입자
리간드-약물 컨쥬게이트
약물전달
항암 표적 치료
활성산소종
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