Brain metastasis in breast cancer is particularly deadly, but effective treatments remain out of reach due to insufficient information about the mechanisms underlying brain metastasis and the potential vulnerabilities of brain-metastatic breast cancer cells. Here, human breast cancer cells and their brain-metastatic derivatives (BrMs) were used to investigate synthetic lethal interactions in BrMs. First, it was demonstrated that c-MYC activity is increased in BrMs and is required for their brain-metastatic ability in a mouse xenograft model. Specifically, c-MYC enhanced brain metastasis by facilitating the following processes within the brain microenvironment: 1) invasive growth of BrMs, 2) macrophage infiltration, and 3) GAP-junction formation between BrMs and astrocytes by up-regulating connexin 43 (GJA1/Cx43). Furthermore, RNA-sequencing (RNA-seq) analysis uncovered a set of c-MYC-regulated genes whose expression is associated with higher risk for brain metastasis in breast cancer patients. Paradoxically, however, increased c-MYC activity in BrMs rendered them more susceptible to TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand)-induced apoptosis. In summary, these data not only reveal the brain metastasis-promoting role of c-MYC and a subsequent synthetic lethality with TRAIL, but also delineate the underlying mechanism. This suggests TRAIL-based approaches as potential therapeutic options for brain-metastatic breast cancer.
유방암의 뇌전이는 매우 치명적이지만, 잘 알려지지 않은 내부 기작과 뇌로 전이된 유방암 세포의 취약성 때문에 효과적인 치료법이 없는 상황이다. 이에, 유방암과, 뇌로 전이된 유방암의 파생된 세포들을 이용하여 뇌전이 파생세포들의 합성 치사에 대해 밝혀보고자 한다. 첫번째로, c-MYC의 활성이 뇌내 미세 환경의 조작과, 대식세포의 유도, 성상교세포와의 간극 연접 형성을 통해 생쥐의 이종이식 실험에서 유방암의 뇌 전이에 영향을 미치는 것을 확인하였다. 또한, 리보헥산 순서화를 통해 c-MYC에 의해 조절 받는 유전자집단을 밝혀, 유방암 환자들 중 뇌전이 고 위험군을 확인할 수 있는 표지자로 사용될 수 있도록 하였다. 하지만, 모순적이게도 증가된 c-MYC의 활성은 유방암의 뇌전이 파생세포들로 하여금 TRAIL에 대한 민감성을 증가시키게 되는 결과도 확인하였다. 결론적으로 이 논문에서 c-MYC의 활성이 유방암의 뇌 전이를 촉진하는 역할을 할 뿐만 아니라, TRAIL에 대한 민감성을 증가시켜, 합성 치사에 이르도록 하는 결과를 확인하였고, 뇌 전이된 유방암 환자들에게 새로운 치료법의 가능성을 제시 하였다.
