Discovering disease-associated genes becomes crucial issues for understanding disease mechanisms, diagnosis and therapy. Although the advance of high-throughput genomic and transcriptomic technologies helps re-searchers to identify novel disease-gene associations, these experimental methods are generally time and re-source consuming task. It also does not provide sufficient information and a number of disease-associated genes are still in a veil. Therefore, computational approaches have grown in importance to investigate candi-date genes more efficiently with low cost. In this paper, we developed a novel disease gene prioritization system, called DFENS-G, based on function similarity and network propagation. DFENS-G measured disease-gene as-sociations based on function module that are enriched with known disease genes, and propagated the infor-mation through an integrated network to identify novel candidates. We proved our system is superior to recon-struct known disease gene information compared with previous method using cross validation. Based on DFENS-G, we also identified genetic biomarkers for progression of rheumatoid arthritis and response of TNFa inhibitors. First, the multivariate logistic regression model was used to investigate the statistically significant SNPs. After that, to remove false positive markers, we filtered these SNPs based on their biologically related genes using the functional regions and eQTL information. We constructed prediction models by using support vector machine and validate the prediction performance with cross validation. As a result, the average accura-cy of our markers were superior than markers selected by statistically significance or a previous filtering meth-od. In conclusion, DFENS-G system can be directly used for identification and prioritization of reliable bi-omarkers through an insight of biological mechanism.
질병과 연계된 유전자를 발굴하는 것은 질병의 기전, 진단, 치료를 위한 중요한 연구과제이다. 오늘날 대규모의 유전체, 전사체 기술의 발달이 연구자에게 신규 질병 마커를 발굴하는데 도움을 주었지만, 이러한 실험적 방법은 시간과 자원의 소모가 크기 때문에 컴퓨터적 방법으로 마커를 예측하는 연구가 진행되어 왔다. 본 연구에서는 기능적 유사성 및 네트워크 전파 기반 질병 유전자 예측 방법인 DFENS-G 를 개발하였다. DFENS-G 는 기존 질병 유전자가 많이 포함되는 모듈을 기반으로 유전자의 질병 유사성을 계산하고, 이를 통합 네트워크 상에서 전파하여 새로운 질병 유전자를 발굴하는 시스템이다. Leave-one-out 검증을 통해 기존의 유전자 발굴 시스템과 비교하였을 때 DFENS-G 의 재구성력이 더 높음을 확인할 수 있었다. 또한 DFENS-G 시스템을 기반으로 류마티스관절염 환자에 대하여 질병의 예후와 약물반응을 예측할 수 있는 마커 및 판별 모델을 구성하였다. 각각의 유전체 샘플에 대하여 로지스틱 회귀분석을 통해 통계적으로 유의미한 유전체 마커를 선정하고, 이중 거짓 양성을 제거하기 위하여 유전체의 기능부위 및 eQTL 정보에 기반하여 류마티스관절염 유전자와 연관성이 높은 마커를 선정하였다. 최종 선정된 마커에 대하여 서포트 벡터 머신 알고리즘을 활용해 모델을 구성하고 교차검증을 수행한 결과 통계 분석 마커나 기존 마커 선정방법에 비하여 더 높은 예측력을 보임을 증명하였다. 결과적으로, 우리가 구축한 DFENS-G 시스템은 마커를 선정함에 있어 생물학적 기전에 대한 통찰력을 제공하며 , 더 신뢰성 있는 마커를 선별하는데 활용될 수 있다.
