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Prediction of functional drug actions with multi-level biological networks = 다수준 생체 네트워크를 이용한 세포 기능 수준 약물 작용의 예측
서명 / 저자 Prediction of functional drug actions with multi-level biological networks = 다수준 생체 네트워크를 이용한 세포 기능 수준 약물 작용의 예측 / Seyeol Yoon.
저자명 Yoon, Seyeol ; 윤세열
발행사항 [대전 : 한국과학기술원, 2018].
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초록정보

Functional drug actions refer to drug actions in the level of biological functions such as GO terms. Drug fact sheets or drug references describe not diverse functional drug actions but those confined to their own development purposes. More comprehensive information about the functional drug actions is beneficial to the investigation of novel drug effects that are therapeutic or adverse. Previous studies to predict the functional drug actions have utilized linkage information between drugs and functions in molecule-level biological networks. Since current understanding of molecule-level mechanism of biological phenomena is still limited, the previous studies depending solely on molecule-level information were incomplete. On the other hand, abundant information in functional and phenotypic levels is available following many clinical and in vivo experiments. Therefore, we expected that appropriate utilization of the multi-level biological information would help us to more completely investigate the functional drug actions. We constructed multi-level biological networks composed not only of genes but also of GO terms and diseases by using the CODA, etc. The reliability of this study with CODA was improved by resolving conflicts of relations in CODA by considering biological contexts. Such expanded information in the multi-level networks reduced the number of missed functional drug actions. The expanded information, however, may imply accuracy loss in prediction. To mitigate such loss, we narrowed down the scope of our approach to the functional drug actions by indications of drugs as well as target proteins. In the multi-level biological networks that are heterogeneous, we made use of meta-paths to extract features of each GO term from paths between the GO term itself and targets or indications. To cross-validate our technique, we collected examples of the functional drug actions from DrugBank database. Finally, we successfully trained SVM models to prioritize functional drug actions of various drugs (n = 39). The average of AUROC values of the cross-validation was 0.86. 19% of the positive examples and 18% of the top 10 candidates by the SVM models were the functions that had no associated gene, so they could not be utilized or prioritized by previous studies. We saw that the features in functional and phenotypic levels were useful in training models more than the features in molecular level. We expect this technique would help not only to collect the functional drug actions that are identified but not yet stored in databases, but also to select promising candidates of the functional drug actions to be investigated in wet experiments.

기능 수준 약물 작용은 GO term 등의 생물학적 기능에서 발생하는 약물 작용을 의미한다. Drug fact sheets 또는 drug references는 다양한 기능 수준 약물 작용이 아닌, 자체 개발 목적에 제한된 기능 수준 약물 작용 만을 서술하고 있다. 기능 수준 약물 작용에 대한 보다 포괄적인 정보는 약물의 효능 또는 부작용 연구에 유용하다. 기능 수준 약물 작용을 예측한 기존 연구들은 분자 수준의 생물학적 네트워크에서 약물과 기능 간의 연결 정보를 활용해왔다. 생물학적 현상의 분자 수준 기전에 대한 지식이 아직 제한적이기 때문에, 분자 수준의 정보에만 의존해온 기존 연구들은 불완전할 수 밖에 없다. 그 와중에 많은 임상 및 생체 실험들을 통해 기능 및 표현형 수준의 풍부한 정보가 누적되고 있다. 따라서 우리는 다수준 생체 정보의 적절한 활용이 기능 수준 약물 작용을 보다 완전하게 연구하는데 도움이 될 것으로 기대했다. 우리는 CODA, UMLS, MEDLINE 데이터베이스의 정보를 이용하여, 유전자 뿐 아니라 GO term과 질병으로 구성된 다수준 생체 네트워크를 구축했다. CODA 내 관계 정보 상충이 생물학적 문맥을 감안하지 않았기 때문임을 확인하여, CODA를 사용한 본 연구의 신뢰도를 보전하였다. 다수준 네트워크의 확장된 정보는 누락된 기능 수준 약물 작용의 수를 감소시켰다. 그러나 확장 된 정보는 예측 정확도 손실을 야기할 수도 있는데, 이를 줄이기 위해 우리는 표적 단백질뿐만 아니라 약물의 효능도 사용하여, 기능 수준 약물 작용에 대한 접근 범위를 좁혔다. 비균질한 다수준 생체 네트워크에서, 우리는 기능과 표적, 기능과 표식 사이의 경로들로부터 각 기능의 feature를 추출하기 위해 meta-path를 사용했다. 우리의 기술을 교차 검증하기 위해 DrugBank 데이터베이스에서 기능 수준 약물 작용의 positive example들을 수집했다. 마지막으로, 우리는 39개 다양한 약물들에 대해서, 기능 수준 약물 작용을 우선순위 매기는 39개 SVM 모델들을 성공적으로 training 시켰다. 교차 검증의 평균 AUROC 값은 0.86이었다. SVM 모델에 쓰인 positive example 중 19 % 와 모델이 예측한 상위 10 개의 후보 기능 중 18 %는 관련 유전자가 없는 기능이었다. 이들은 기존 연구에서는 활용하거나 예측될 수 없었던 것들이다. 또한 우리는 기능 및 표현형 수준의 feature들이 분자 수준의 feature들보다 모델 구축에 더 기여함을 확인했다. 우리 기술은 아직 데이터베이스에는 저장되지 않은, 문헌들 가운데 흩어져 있는 기능수준약물작용의 수집을 도울 것이다. 더 나아가, 우리 기술은 기능 수준 약물 작용을 검증하는 생체 실험의 적절한 대상을 선별해줄 것으로 예상된다.

서지기타정보

서지기타정보
청구기호 {DBIS 18014
형태사항 iv, 75 p. : 삽도 ; 30 cm
언어 영어
일반주기 저자명의 한글표기 : 윤세열
지도교수의 영문표기 : Doheon Lee
지도교수의 한글표기 : 이도헌
수록잡지명 : "Context-based resolution of semantic conflicts in biological pathways". BMC Medical Informatics and Decision Making, Volume 15 Supplement 1, S3(2015)
학위논문 학위논문(박사) - 한국과학기술원 : 바이오및뇌공학과,
서지주기 References : p. 68-72
주제 Drug action
biological functions
multi-level biological networks
heterogeneous networks
meta-path
conflict
biological context
약물 작용
생물학적 기능
다수준 생체 네트워크
비균질 네트워크
메타 패스
상충
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