The efficient and atom economical synthetic methods are highly desirable in the field of synthetic chemistry. For this reason, metal catalyzed reactions have been developed by many researchers for making carbon-carbon bond or carbon-hetero atom bond forming reactions. These reactions are used to synthesize natural products and bioactive molecules. The reported transition metal catalyzed coupling reactions generally experience some synthetic problems such as moisture sensitivity or poor functional group tolerance. To overcome these challenges, more atom-economical coupling reactions are required. Especially, the direct activation of hydroxyl groups is attractive because the coupling reaction generates water as the only byproduct. However, allylic alcohols were barely used for allylation reactions because hydroxyl functional group is known as a poor leaving group. Despite much efforts, the transition metal catalyzed dehydrative allylic substitution is a challenging reaction.
In order to develop the dehydrative allylic substitution between allyl alcohol and N-heterocycles, the palladium-briphos system has been investigated. We used the briphos ligand for the reaction, which can activate the hydroxyl groups because of good $\pi$-acceptor properties. The briphos ligand developed in this group and shows a new structure and enhanced reactivity. In addition, it can be easily prepared at very high yields in only two steps. With various primary amine starting materials, various substituents can be easily introduced in the ligand structure. The experimental results showed that a briphos ligand together with $Pd(dba)_2$ is a highly efficient catalyst, and an acid additive involved in the rate-determining step promotes the catalytic cycle. The coupling reaction of allyl alcohols with N-heterocycles including imidazoles, benzimidazoles, and triazoles proceeded under mild reaction conditions with high yields using Pd/briphos and pentafluorophenol.
The dehydrative cyclization by using palladium-briphos catalysis has been investigated. N-heterocycles are used in small molecule imaging technologies such as protein and DNA labeling, catalysis, molecular recognition, pharmaceuticals. Therefore, N-heterocyclization reaction has been developed mainly by using various metal catalysts. Cyclic molecules of various shapes are generally synthesized with low yields. We have studied the dehydrative cyclization as an application from dehydrative allylic substitution by palladium-briphos catalysis. Two-consecutive substitution reactions were conducted with 1,4-dihydroxy-1,2-butene that can mediate two allylic substitution at the C1 and C4 positions. The nucleophile was also selected so that the two nitrogen heteroatoms are connected to each other through carbon linkage to enable double substitution. After the first substitution, the second substitution also proceeds to the reaction site via the $\pi$-allyl-metal complex, an intermediate of the allylic substitution reaction, which results in the formation of a large ring form with four carbons. It was confirmed that even with long diamine nucleophiles in chain form, the synthesis was achieved with high yields.
효율적이고 경제적인 합성 방법은 유기화학 분야에서 꾸준히 요구되고 있다. 이러한 이유로 많은 연구자들에 의해 탄소-탄소 결합과 탄소-헤테로 원자 결합을 위한 금속 촉매 반응이 꾸준히 개발되고 있으며, 개발된 반응은 천연물과 생체 활성 분자의 합성에 이용되고 있다. 전이 금속 촉매 반응 분야에서 친환경적이며 경제적인 반응을 찾기 위해 기존과 다른 작용기를 활용할 수 있는 방향으로 촉매 반응이 광범위하게 연구되고있다. 특히 직접적인 하이드록실기 활성화는 부산물로 물만 생성하므로 독성이 낮고 경제적 측면에서 이상적인 합성 방법이다. 알릴 알코올은 반응성이 낮은 이탈기로 알려진 하이드록실 작용기를 가지고 있어 다양한 반응에 이용되지 못하였다. 따라서 전이 금속 촉매 탈수 알릴 치환 반응은 반응성을 향상 시키기 위한 연구가 많이 필요하다. 특히 금속 촉매 반응에서 적합한 반응성을 가지는 리간드를 개발하여 알릴 알코올을 다양한 친핵체와 온화한 조건에서도 활성화 하는 새로운 촉매 시스템 연구가 필요하다.
이에 따라 팔라듐-브리포스 촉매에 의한 알릴 알콜과 질소 헤테로분자의 탈수 치환반응 연구를 수행하였다. 기존 보고된 알릴 치환반응에서는 하이드록실 작용기를 활용하기 위해 반응 온도를 매우 높이거나 많은 양의 촉매를 사용하는 등의 시도가 있었고, 적용 가능한 반응물이 한정적이라는 단점이 있었다. 우리는 반응성이 낮은 하이드록실 그룹을 쉽게 활성화 시킬 수 있는 매우 좋은 파이 전자 받개 성질을 지니는 브리포스 리간드를 반응에 이용하였다. 브리포스 리간드는 본 연구실에서 개발한 리간드로서 기존에 없었던 새로운 구조와 반응성을 보여준다. 또한 두 단계 만에 매우 높은 수율로 얻을 수 있으며, 합성 방법이 간단하여 다양한 치환기를 가지고 있는 일차 아민을 이용하면 구조적, 입체적 변화를 주기가 용이한 장점을 가지고 있다. 브리포스-팔라듐 시스템을 이용하여 매우 높은 파이 전자 받개 성질을 반응에 적용 시킬 수 있었고, 탈수 알릴 치환 반응에 매우 좋은 반응성을 나타낸다는 내용을 보고하였다.
팔라듐-브리포스 촉매에 의한 탈수 고리화 반응에 대한 연구를 진행하였다. 질소 헤테로 고리는 인체 내에서 분자 이미징 기술이나, 다양한 분야의 산업 재료, 촉매 반응 및 분자 인지를 위한 결합 화학, 펩타이드 구조 고리화를 통해 제약 전달 등에 사용될 수 있다. 기존 질소 헤테로 고리화 반응은 다양한 금속을 이용하여 합성이 진행되어 왔으며, 다양한 모양의 고리화 분자를 합성하였지만, 여전히 분자 내 원자의 숫자가 많고 직선적으로 긴 거대 분자의 경우 반응성과 수율이 매우 낮은 등 많은 문제점이 나타났다. 우리는 탈수 알릴 치환 반응을 응용하여 질소 헤테로 고리화반응을 연구하였다. 하이드록실 그룹을 이탈기로 가져 물을 이탈하는 알릴 알코올로부터 착안한 1,4-다이하이드록시-2-뷰틴을 사용하여 두 자리 치환을 가능하게 하였다. 친핵체 역시 두 자리 치환이 가능하게 질소 헤테로 원자 2개가 탄소로 연결되어 있는 분자를 선정하였다. 말단으로 진행된 첫 번째 치환 이후, 두 번째 치환 역시 알릴 치환 반응의 중간체인 파이 알릴-금속 착화합물을 거쳐 반응 자리의 말단으로 진행 되고, 이는 탄소 4개로 큰 고리 형태를 생성하게 한다. 탄소 숫자가 많아 체인 형태로 긴 다이아민 친핵체를 사용하여도 높은 수율로 합성이 되는 것을 확인하였다.
