The leukocyte common antigen-related receptor protein tyrosine phosphatases (LAR-RPTPs) are cellular receptors of heparan sulfate (HS) and chondroitin sulfate (CS) proteoglycans that direct axonal growth and neuronal regeneration. LAR-RPTPs have drawn particular attentions as presynapse organizers orchestrating synaptic connectivity and development. LAR-RPTPs form trans-synaptic adhesion complexes by binding to various postsynaptic adhesion ligands, such as Slitrks, IL1RAPL1, IL-1RAcP, TrkC and SALMs to regulate synaptogenesis. Here, we determined the crystal structure of the human LAR-RPTP/IL1RAPL1 complex and found that lateral interactions between neighboring LAR-RPTP/IL1RAPL1 complexes in crystal lattices are critical for the higher-order assembly and synaptogenic activity of these complexes. Moreover, we found that LAR-RPTP binding to the postsynaptic adhesion ligands, Slitrk3, IL1RAPL1 and IL-1RAcP, but not TrkC, induces reciprocal higher-order clustering of trans-synaptic adhesion complexes. Although LAR-RPTP clustering was induced by either HS or postsynaptic adhesion ligands, the dominant binding of HS to the LAR-RPTP was capable of dismantling pre-established LAR-RPTP-mediated trans-synaptic adhesion complexes. These findings collectively suggest that LAR-RPTP clustering for synaptogenesis is modulated by a complex synapse-organizing protein network.
LAR-RPTP는 헤파란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸의 수용체로, 뉴런의 축삭돌기 생장 및 신경 분화 등을 조절한다고 알려져 왔다. 그러나, 최근에는 시냅스 분화를 유도하는 시냅스 접착 단백질로써, 그 기능이 주목받고 있다. 다양한 시냅스 후 리간드와의 상호작용을 통해 LAR-RPTP는 시냅스 접착 단백질 복합체를 형성하며, 이를 통해 흥분성 혹은 억제성 시냅스를 분화한다. 본 연구에서는 엑스선 회절을 이용하여, LAR-RPTP와 그 리간드 중 하나인 IL1RAPL1의 복합체 구조를 규명하였고, LAR-RPTP가 IL1RAPL1에 의한 클러스터링 형성을 통하여 synaptogenic activity를 나타냄을 확인하였다. 또한 IL1RAPL1이외에도 Slitrk3, IL1RAPL1 그리고 IL-1RAcP 등의 다른 시냅스 후 리간드들도 LAR-RPTP와 상호적인 클러스터를 형성함을 밝혔다. 뿐만 아니라, 또다른 리간드인 헤파란 설페이트와의 결합에 의해 LAR-RPTP와 시냅스 후 리간드와의 결합이 저해됨을 확인하였다. 본 연구는 LAR-RPTP 클러스터링에 의한 시냅스 활성화 및 복잡한 시냅스 네트워크의 조절 기작에 대한 모델을 제시한다.
