Identifying genetic changes underlying human specific traits is one of the major goals in evolutionary studies. Recently, the rapid evolution of next generation sequencing technology has greatly increased the number of available genomes of various species. Thus, a sharp increase in the genomic data has opened a new dimension to the study of comparative genomes. However, our incomplete knowledge of noncoding regions limits the functional interpretation of underlying DNA variants. Epigenetics is known to help understanding the function of non-coding regions that are unexplainable by genetics only. Epigenomic signatures can mark the location of functional elements and provide systematic information on the spatiotemporal specificity of their regulatory activities. Thus, interpretation of genetic modifications in noncoding regulatory regions through epigenetic genetic data seem to be critical in understanding the evolutionary process of human with epigenetic data. In the thesis, I analyzed the population genomes of humans, non-human primate, and ancient human and used transcripts and epigenetic data of human and non-human primate brain cells. I found that the expression of a gene that plays an important role in sympathetic nervous system was specifically low in human and chimpanzee brain. On the basis of three-dimensional chromatin structure, I identified a cis-regulatory region for the gene. In addition, I have experimentally verified the function of the predicted regulatory region through CRISPR/Cas9 genome editing. Also, I found that the regulatory region has received a positive selection in human and chimpanzee using a variety of evolutionary statistical methods. However, human evolution has undergone dramatic changes such as transition from hunting to agriculture, therefore there is a limit to understanding human evolution only by interspecific comparisons. So, I efforted to find the recent evolutionary traces using Paleogenomics. To do this, I compared the population genomes of 12 European ancients, Neanderthal, and Denisovain with modern human. I found that for a long time under balancing selection where the variant exists has been positively selected in the modern population at a rapid rate during the recent adaptation period.
I found that variants, which have been under balancing selection for a long time, are positively selected at a rapid rate in the modern population during the recent adaptation period. There was enrichment of functional changes in regulatory sequences relative to flanking genomic regions. The related genes were significantly associated with neural development, cognitive or behavioral traits, and psychiatric disorders. In conclusion, I detected selective pressure for enhanced sympathetic nervous activity in the evolution of humans. Also, through analysis of population genetics of ancient and modern people, I found that some genetic factors underlying cognitive function common in present-day humans have existed for a long time under balancing selection in ancestral populations, until they were driven to fixation during recent adaptive changes. Therefore, my results elucidate the regulatory implications of genetic modifications for human evolution and will likely facilitate further related studies.
인간이 가지고 있는 고유한 형질에 영향을 주는 유전적 변화를 이해하는 것은 진화 연구에 있어서 가장 중요한 목적이다. 최근, 차세대 염기서열 기술의 급속한 발달로 이용 할 수 있는 다양한 종의 유전체 서열이 증가 하고 있다. 따라서, 유전체 데이터의 급격한 증가는 비교유전체의 연구에 새로운 지표를 열었다. 하지만 우리의 비번역 지역에 대한 불완전한 지식은 기본 DNA 변이의 기능적 해석에 한계를 주고 있다. 후성유전학은 오직 유전학만으로 설명하기 어려운 비번역 지역의 기능에 대한 이해를 돕는다. 또한 후성유전체의 특징은 해당 지역의 기능을 예측 할 수 있고, 해당 지역의 조절 특성에 대한 시공간적 특이성의 체계적인 정보를 제공 할 수 있다. 따라서 후성유전학데이터를 통한 비번역 조절 지역에서 유전적 변화의 해석은 인간의 진화 과정을 이해하는데 매우 중요 하다. 본 논문에서, 나는 인간의 진화과정 동안 인간의 뇌 발달에 미친 영향을 살펴보기 위해, 사람과 영장류 그리고 고대인의 집단 유전체를 분석하였고, 특히 사람을 포함한 영장류의 뇌 조직에 대한 전사체와 후성유전체 데이터를 이용하였다. 첫번째 연구로 나는 사람과 다른 영장류들과의 비교분석을 통해, 교감신경에 중요한 역할을 하는 유전자의 발현이 사람과 침팬지의 뇌에서만 특이적으로 낮은 것을 발견하였고, 3차원 염색질 구조를 통해서 해당 유전자의 조절 지역을 규명하였다. 또한, 나는 유전자 가위 기술을 이용하여 조절 지역의 기능을 실험으로 검증하였다. 그리고 다양한 진화적 통계 방법을 사용하여 사람과 침팬지에서 해당 조절 지역이 양성선택을 받았다는 사실을 찾았다. 하지만 인간의 진화 과정 동안 수렵에서 농경의 변화처럼 극적인 변화를 겪었기 때문에, 종간의 비교만으로 인간의 진화를 이해하는 것은 한계가 있다. 따라서 두번째 연구로 나는 고대인의 유전체를 이용해서 최근에 발생한 진화적 흔적을 찾는 노력을 했다. 이를 위해서, 나는 현대인들과 12명의 유럽 고대인 집단과 네안데르탈인 그리고 데니소바인의 유전체 비교 분석 하였다. 나는 오랜 기간 동안 변이가 존재하는 자리가 최근 적응 기간을 동안 빠른 속도로 현대인에서 양성선택 된 지역이라는 것을 찾았다. 이런 지역들은 주변 지역에 비해 상대적으로 서열의 변화가 조절기능에 많은 영향을 주었고, 이 지역과 연관 있는 유전자는 주로 신경 발달, 인지 능력 또는 행동 특성, 그리고 뇌 신경 질환과 밀접한 관련이 있었다. 결론적으로 나는 인간의 진화과정에서 교감 신경 활동을 강화시키는 것에 대한 선택적인 압력이 있는 사실을 새롭게 발견하였다. 또한 고대인과 현대인의 집단 유전체학 분석을 통해서 현대인의 보편적인 인지능력과 같은 뇌 기능에 관련된 몇몇의 유전적 요소가 고대인의 집단에서는 선택 균형을 유지하고 있었고, 최근 적응 변화 동안 획득된 새로운 형질이 빠르게 고정이 되었다는 사실을 밝혔다. 따라서, 나의 연구결과는 인간 진화에 대한 조절 지역의 유전 변이가 미치는 영향을 보다 명료하게 하고 더 많은 관련 연구를 촉진 할 것이다.
