Identifying unexpected drug interactions is an essential step in drug development. Most studies focus on predicting whether a drug pair interacts or is effective on a certain disease without considering the mechanism of action (MoA). Here, we introduce a novel method to infer effects and interactions of drug pairs with MoA based on the profiling of systemic effects of drugs. By investigating propagated drug effects from the molecular and phenotypic networks, we constructed profiles of 5,441 approved and investigational drugs for 3,833 phenotypes. Our analysis indicates that highly connected phenotypes between drug profiles represent the potential effects of drug pairs and the drug pairs with strong potential effects are more likely to interact. When applied to drug interactions with verified effects, both therapeutic and adverse effects have been successfully identified with high specificity and sensitivity. Finally, tracing drug interactions in molecular and phenotypic networks allows us to understand the MoA.
예상치 못한 약물 상호 작용을 확인하는 것은 약물 개발의 필수 단계이다. 대부분의 기존 연구는 약물 쌍의 작용 기전을 고려하지 않고 특정 질병에 상호 작용하는지 또는 효과가 있는지를 예측하는 것에 집중하여 왔다. 본 연구는 약물의 전신 효과 프로파일링을 기반으로 약물 쌍의 표현형 효과 및 상호 작용을 추론하고, 그 과정에서 작용 기전을 분석하는 새로운 방법을 제안한다. 분자 및 표현형 네트워크에서 전파 된 약물 효과를 조사함으로써, 3,833개의 표현형에 대한 5,441개의 약물의 전신 효과 프로파일링을 추론하였다. 우리는 약물 쌍의 프로파일 사이에 고도로 연결된 표현형이 약물 쌍의 잠재적인 효과를 나타내며, 강력한 잠재적 효과가 있는 약물 쌍이 상호 작용할 가능성이 더 높다는 것을 확인하였다. 약물 쌍의 알려진 효과 및 상호작용을 기반으로 제안하는 방법의 성능을 확인한 결과 치료 효과와 부작용 예측에 있어 모두 높은 성능을 가지는 것을 확인하였다. 마지막으로, 분자 및 표현형 네트워크에서 약물 상호 작용을 추적함으로써 약물쌍의 작용 기작을 분석할 수 있다.
