Uncontrolled inflammation plays a major role in the pathophysiological process of various diseases. Although numerous anti-inflammatory agents have been developed to date, it is still important to develop more sophisticated target-specific anti-inflammatory therapeutics.
In chapter 2, I demonstrate the protective effects of PEGylated bilirubin on the hepatic ischemia-reperfusion injury (IRI) and investigate its mode of action. IRI remains a major concern in vascular intervention, resection, and transplantation despite continuing efforts to prevent it. Accumulating evidence suggests that bilirubin possesses antioxidant and immune modulatory properties. However, despite potential benefits of bilirubin, its clinical applications are limited by its poor solubility. We recently developed bilirubin nanoparticles (BRNPs) consisting of polyethylene glycol (PEG)-conjugated bilirubin. Here I show that BRNP preconditioning exerts profound protective effects against hepatocellular injury by reducing oxidative stress, pro-inflammatory cytokine, and recruitment of neutrophils in a murine model of hepatic IRI. BRNPs also preferentially accumulate in IRI-induced inflammatory lesions. Collectively, BRNP preconditioning could be a promising strategy to protect against IRI in a clinical setting.
In chapter 3, I demonstrate the therapeutic efficacy of STAT3-targeted aptide on the psoriatic skin inflammation, investigate its mode of action, and develop aptide-lipid nanocomplexes for topical delivery. STAT3 is constitutively activated in the psoriatic skin. However, although numerous inhibitors have been developed for the STAT3 pathway elements, highly efficient inhibitors directly targeting STAT3 have been somewhat elusive. Using a preclinical model for psoriasis induced by imiquimod, I show that APTstat3-9R reduces the disease activity and modulates psoriasis-related cytokines signaling through the inhibition of STAT3 phosphorylation. By complexing APTstat3-9R into the lipid mixture, which form tiny discoidal nanostructures, I achieve the ability to efficiently penetrate the stratum corneum and reduce local skin inflammation. Topical targeting STAT3 by [APTstat3-9R]-lipid nanocomplexes could be a promising therapeutic strategy that directly affects psoriatic skin lesions without systemic adverse events.
조절되지 않는 염증은 다양한 질병의 병태 생리에 주요한 역할을 한다. 현재까지 다양한 항염증 약물의 발전이 이루어졌지만, 더 정교한 타깃 친화적 항염증 치료제의 개발은 여전히 중요하다.
2장에서는 페길화된 빌리루빈을 통한 허혈-재관류 간 손상 억제 효과 및 작용 기전에 관한 연구이다. 허혈-재관류 손상은 혈관중재시술, 절제 및 이식 후 발생하는 주된 문제로 현재까지 뚜렷한 해결책은 없다. 빌리루빈이 체내 항산화 및 면역조절특성을 가진다는 다양한 연구들이 축적되고 있다. 하지만 빌리루빈의 이점에도 불구하고, 강한 소수성의 특성으로 임상적 적용이 부적절했다. 최근 폴리에틸렌 글리콜이 접합된 빌리루빈으로 구성된 빌리루빈 나노입자를 개발했다. 본 연구는 허혈-재관류 간 손상이 유도된 마우스 모델에서 빌리루빈 나노입자 전처치를 통해 산화적 스트레스가 유도된 간 손상으로부터 보호하고, 염증성 매개인자 생산을 억제하며, 병변으로 호중구 이동을 감소시켰다. 또한, 빌리루빈 나노입자는 손상 부위에 우선적으로 타깃팅 됨을 확인했다. 따라서, 빌리루빈 나노입자의 전처치는 허혈-재관류 손상을 보호할 수 있는 새로운 치료 전략이 될 수 있음을 제시했다.
3장에서는 STAT3 표적 앱타이드를 통한 건선의 치료 효과 및 작용 기전 연구와 함께 국소 전달을 위한 앱타이드-지질 나노 복합체 개발에 관한 연구이다. STAT3는 건선 피부에서 지속적으로 활성화된다. STAT3 신호 전달 경로에 대해 많은 억제제가 있지만, STAT3를 직접 표적 하는 효율적인 억제제 개발은 여전히 필요하다. 본 연구는 이미퀴모드를 통해 건선양 피부가 유도된 마우스 모델에서 세포 투과 펩타이드가 부착된 STAT3표적 앱타이드를 통해 STAT3가 억제 됨에 따라 질병 활성도 및 건선 관련 매개인자의 생산이 감소됨을 확인했다. 국소 전달을 위해 개발된 앱타이드-지질 나노 복합체는 원반 모양의 나노 구조물을 형성했고, 그것은 피부 각질층 통과와 함께 국소 피부 염증을 완화시켰다. 따라서, STAT3 표적 앱타이드-지질 나노 복합체는 건선과 같은 염증성 피부 병변에 국소적으로 적용 가능한 새로운 치료 전략이 될 수 있음을 제시했다.
