Prompted by multidisciplinary approaches and cutting-edge nanotechnology in the field of bio-medicine at 21st century, a newly minted term, ‘theranostics’ was born in the context of nano-medicine and gained numerous attentions. It comes from the fusion of two independent terms, ‘diagnosis’ and ‘therapy’ for diseases, and facilitates diagnosing, treating and monitoring therapeutic response at the same time in a one shot with smart nano-material systems. However, before their smooth landing for clinical translation, there are several hurdles to overcome. Those are safety issues regarding toxicity and biodegradability of materials, conflicting aims between ‘diagnosis’ and ‘therapy’ and irrelevant clinical settings or targets under current clinical practice. That’s why majority of ‘theranostics’ nanoparticles are not melted into clinics yet, even though they have shown very decent systems in preclinical area. Therefore, harmonizing above issues should be pivotal when designing and engineering the theranostics nanoparticles in light of potential clinical translation.
Bilirubin (BR), an endogenous material accounts for jaundice, is recently garnered attention having a more beneficial role in human body. It has revealed that it is in charge of defying against oxidative stress by scavenging the reactive oxygen species (ROS), indispensable molecules produced in daily activities. In the past, by conjugating water-insoluble BR with water-soluble Polyethylene Glycol (PEG) moiety, my team developed and applied amphiphilic PEGylated BR-based nanoparticle system (BRNP) which facilitates anti-oxidative activity in inflammatory environments yet preventing them from being accumulated in body. In this context, BR is a very attractive, raw material in terms of safety and intrinsic antioxidant nature compared to other pre-existing artificial or inorganic ingredients often used for nanomaterial recipe. Herein, differing from previous approaches which focused on anti-oxidative abilities of BR to treat the diseases, I pursued the different physicochemical properties of BR for my upcoming theranostic studies by bio-inspired approach using transition metals. It is mainly stemmed from BR’s intrinsic metal-chelating ability manifested in the formation of poly-bilirubinate black pigment gallstones in bile duct in some pathological situations. In these gallstones, BR forms direct coordination bonds with a couple of metal ions, including $Cu^{2+}$ and $Ca^{2+}$. Thus, I hypothesized that PEGylated BR could also operate through dative bonding to serve as a carrier of various medicinal-related metal ions for potential biomedical applications.
In chapter 1, introduction of nanoparticle-based ‘theranostics’ and BR-based nanoparticle systems are described, followed by description of main inspiration of this thesis, poly-bilirubinate black pigment gallstone for the schematic guidance.
In chapter 2, I developed platinum (Pt)-based anticancer drug (cisplatin)-chelated BRNP (cisPt@BRNP) with unique near infrared light (NIR)-absorption properties for use as a new photonic nanomaterial for combined photoacoustic imaging (PAI) and photothermal therapy (PTT) of cancers.
In chapter 3, I engineered PEGylated BR coated superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs) for working as a ROS stimuli-responsive smart nanomaterial with generally applicable platforms in the fields of in vitro, in vivo and sensor.
In conclusion, these two metal-coordinated, hybrid nanoparticle systems successfully prove bio-inspired, robust engineering strategy in BR-based nanoparticles and given the endogenous origin of BR, these systems will guarantee superior bio-compatibility and clear away the safety issues arisen in the era of nano-medicine. Moreover, versatile theranostics usage of metal-incorporated BR-based nanoparticles in line with expanded utility of nano-medicine will hold far-reaching promise for clinical translation down the road.
진단과 치료를 동시에 수행한다는 의미의 ‘테라노스틱스’라는 용어는 다중융합 연구와 최신의 나노 기술이 합쳐져서 만들어진 21세기 나노 의학을 상징하는 단어로서 진단과 치료, 치료 후 반응 성 평가 등의 복합적인 과정을 단 한 번에 수행하게 끔 하는 스마트한 나노 입자에 그 기원을 두고 있다. 그러나, 이러한 훌륭한 체계에도 불구하고 이 시스템이 무사히 임상연구에 적용되기 위해서는 넘어야 할 몇 개의 난관들이 존재한다. 대표적인 것들로 나노 입자의 잠재적인 독성 및 생체분해성과 관련된 안전성 여부, 진단과 치료라는 각각의 상충되는 목표의 융화 그리고 현재의 임상 환경에선 적용하기 힘든 전임상 실험 조건 등이 있다. 이러한 연유로 아직까지 테라노스틱스를 지향하는 많은 나노 입자 시스템들이 임상에 쓰여지지 못하고 있으므로, 잠재적인 임상적용 가능성을 염두에 두고 상기에 제시된 난관들을 모두 극복할 수 있는 테라노스틱 시스템을 디자인하고 구축하는 것이 가장 큰 과제로 대두되고 있다.
체 내에서 황달을 일으키는 주요 물질이자 간 질환의 지표인 빌리루빈은 활성산소를 제거할 수 있는 강력한 항산화제이자 항염증제로서 체 내에 유익한 도움을 주는 물질로 최근에 재인식되고 있다. 그러나, 빌리루빈이 가지는 고유의 소수성 성질로 인해 생의학적으로 이용되는 것이 힘든 실정이었으나, 최근에 본 실험실에서 친수성 물질인 폴리에틸렌 글라이콜을 빌리루빈에 접합시켜 양친매성을 가지는 페길화된 빌리루빈을 만들었고, 이를 바탕으로 생의학적으로 잠재적 이용이 가능한 빌리루빈 나노 입자 시스템을 구축하여 많은 염증질환에서 그 효능을 입증해왔다. 기존의 나노 입자 시스템에서는 볼 수 없었던 새롭게 구축된 빌리루빈 나노 입자는 생체에 매우 적합한 재료라는 측면 및 부가적인 조작 없이도 빌리루빈의 항산화능에 의해 내재적인 치료 효능을 가질 수 있다는 측면에서 굉장히 유망되는 나노 입자 시스템으로 생각된다. 본 논문에서는 이러한 빌리루빈 나노 입자의 장점을 기반으로, 이전의 빌리루빈 나노 입자 활용 방안과 달리 빌리루빈이 가지는 다른 물리화학적 성질을 이용하여 테라노스틱 시스템에 적용하려고 하였고, 이는 빌리루빈이 대사과정 중 담낭에서 칼슘 및 구리 등 다양한 금속들과 직접 결합하여 검은 색소 담석을 형성한다는 사실에 영감을 얻어 진행하였다. 그래서 본 논문은 빌리루빈 나노 입자 시스템 또한 체 내 담석형성반응에서 그랬던 것처럼 생의학적으로 많이 이용되는 다양한 금속이온들과 직접 결합이 가능할 것이며, 이로 인해 테라노스틱스를 포함한 다양한 목적의 의생명 실험에 응용할 수 있을 것이라는 가설에서 출발하였다.
첫 번째 장에서는 나노 입자 기반의 테라노스틱스와 빌리루빈 기반의 나노 입자 시스템에 대하여 우선 기술한 뒤, 검은 색소 담석 형성 반응과 관련된 빌리루빈의 특징 및 이번 논문에 활용되는 전이 금속들에 대해 간략히 소개하였다.
두 번째 장에서는 백금 금속 기반의 항암제인 시스플라틴이 ‘플라티늄 블루스’라는 결합 반응에 기반하여 빌리루빈 나노 입자와 배위 결합을 할 수 있음을 확인 한 후, 광음향 영상 및 광열 치료에 테라노스틱스 목적으로 사용 가능함을 보여주었다.
세 번째 장에서는 상자성 철 나노 입자의 표면에 페길화된 빌리루빈이 결합할 수 있음을 보여준 후에 이렇게 생성된 나노 입자가 활성산소의 자극에 선택적으로 감응하여 다양한 분야에서 활성산소를 진단할 수 있는 플랫폼으로 작동할 수 있음을 입증하였다.
끝으로, 담석형성반응을 모방하여 본 논문에 소개된 전이 금속이 결합된 빌리루빈 기반의 하이브리드 나노 입자 시스템들은 근본적으로 대두되고 있는 나노 입자의 독성 문제 등을 해결해 줄 수 있는 좋은 모델로 생각이 되며, 그와 더불어 진단 및 치료 분야에서 적재적소에 응용 가능한 다양한 플랫폼으로의 변화 또한 크게 어렵지 않은 시스템이므로, 나노 의학과 테라노스틱스 시스템의 잠재적인 임상 적용 가능성을 앞당기는 데 중요한 역할을 할 수 있을 것으로 생각된다.
