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Development of multi-component multi-target methods for therapeutic applications = 의학적 응용을 위한 다중성분-다중표적 방법론 개발
서명 / 저자 Development of multi-component multi-target methods for therapeutic applications = 의학적 응용을 위한 다중성분-다중표적 방법론 개발 / Ryu, Jae Yong.
저자명 Ryu, Jae Yong ; 류재용
발행사항 [대전 : 한국과학기술원, 2018].
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8032538

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초록정보

Modern society is rapidly turning to an aging society as the average lifespan has increased thanks to the development of medical technologies and improvement in living standards. The effective treatment of diseases is critical to not only the health of individual patients, but also to the society and economy. Efforts have long been made to develop new drugs for the effective treatment of diseases, but the number of newly approved drugs (~40 drugs per year) is still unsatisfactory, considering the input time and cost of new drug development as well as the number of rare diseases being greater than 7,800. One of the strategies to solve this problem is Multi-Component Multi-Target (MCMT) approach, where multiple drugs can target multiple target proteins at the same time. However, MCMT approach requires various platform technologies. The purpose of the present thesis study is to develop methods required for MCMT approach. In this regard, Chapter 1 analyzes druggability of the traditional oriental medicine (TOM) compounds by analyzing metabolite likeness. TOM compounds have a greater structural similarity with the metabolites in the human body than the approved drugs, and thus they may target multiple proteins. In addition, a large-scale literature analysis showed that the prescription principle of TOM is consistent with the mechanisms of drug synergism in modern medicine. Chapter 2 develops a drug interaction prediction method, DeepDDI based on structural similarity profile and deep neural network, that accurately predicts 45 types of drug-drug interactions for a given drug pair. DeepDDI was used to analyze not only drug-drug interactions, but also the interactions between all the approved drugs and 800 natural products. DeepDDI enabled the prediction of the drug interactions well as the prediction of activities of the natural products. Chapter 3 introduce a genome-scale metabolic model (GEM), which is a platform technology that predicts the metabolic phenotype at systems level. Chapter 4 and 5 suggest a strategy for developing accurate human GEM, and Chapter5 develops a computational framework, Gene-Transcript-Protein-Reaction Associations (GeTPRA), that systematically generates metabolic reactions that could be generated from the human alternative splicing, and adds the predicted metabolic reactions to the human GEM, Recon 2M.2. The resulting human GEM was demonstrated to accurately predict metabolic phenotypes. Chapter 6 introduces a strategy for analyzing metabolic characteristics at the system level using multi-omics data and human GEM integrated with transcriptional regulatory network. In particular, this strategy was used to analyze the metabolic characteristics of liver cancer stem cells. Through this analysis, major transcription factors involved in metabolic regulation of liver cancer stem cells were predicted and experimentally validated. Finally, Chapter 7 summarizes the significance of the results obtained by the present thesis study.

현대 사회는 의학 기술의 발달과 생활 수준의 개선으로 평균 수명이 늘어나면서 빠르게 고령화 사회로 진입하고 있다. 고령층의 의료비가 약 3배이기 때문에 질병 치료 문제는 환자 개인 뿐 아니라 사회, 경제적으로 매우 중요하다. 효과적인 질병 치료를 위한 신약 개발은 오랜 기간 동안 이루어져 왔지만, 신약 개발에 투자되는 시간과 비용 대비 승인되는 약물의 수 (연 평균 약 40개)는 7,800개 이상의 희귀 질환의 수를 생각해 볼 때 만족스럽지 못하다. 이를 극복하기 위한 전략 중 하나가 다중성분-다중타깃 전략이다. 하지만, 다중성분-다중타깃 전략을 사용하기 위해서는 다양한 기반 기술이 필요하다. 따라서, 본 학위 연구에서는 다중성분-다중타깃 전략을 방법론을 개발하는 것이 목표이다. 1장에서는 다중성분-다중타깃을 위해 사용될 수 있는 전통 천연물 유래의 화합물을 분석하였다. 먼저, 전통 천연물의 약물 적합성을 평가하였다. 또한, 문헌을 근거로 전통 천연물의 상승작용의 작용기전을 해석하였다. 또한, 한의학의 처방 원리인 군신좌사(君臣佐使)의 원리가 현대 의학의 상승작용과 일치하는 것을 확인하였다. 2장에서는 복합 성분의 약물과 약물 그리고 약물과 천연물 복용 시 발생할 수 있는 약물 상호작용을 예측할 수 있는 기계학습 기반의 방법론인 DeepDDI를 개발하였다. DeepDDI를 이용하여 모든 승인된 약물 간의 상호작용과 모든 승인된 약물과 800개의 천연물과의 상호작용을 분석하였다. 또한, 이 방법론을 통해 부작용이 예상되는 약물과 천연물의 상호작용을 예측할 수 있으며, 천연물의 기능도 예측할 수 있었다. 3장에서는 복잡한 인체 대사의 표현형을 예측할 수 있는 인체 대사 모델을 소개하고, 4, 5장에서는 정확한 인체 대사 모델 구축에 대한 전략을 제시한다. 특히, 선택적 이어맞추기를 통해 생성되는 모든 단백질 이소형이 매개하는 반응식을 예측하는 GeTPRA 프레임워크를 개발하였다. GeTPRA 프레임워크의 결과는 인체 대사 모델 Recon 2M.2을 만드는데 사용되었고, 이는 기존의 인체 대사 모델들보다 보다 정확한 예측 정확도를 보여주었다. 6장에서는 멀티오믹스 데이터와 유전자 조절 네트워크를 통합한 인체 대사 모델을 사용하여 시스템수준에서 대사 특성을 분석하는 전략을 소개한다. 특히, 이 방법을 이용하여 간암 줄기세포의 대사 특성을 분석하였다. 이를 통해 간암 줄기세포의 주요 조절자를 찾고 실험적으로 검증하였다. 마지막으로, 7장에서는 본 학위 논문의 결과의 의미를 요약 정리하였다.

서지기타정보

서지기타정보
청구기호 {DCBE 18019
형태사항 vii, 183 p. : 삽도 ; 30 cm
언어 영어
일반주기 저자명의 한글표기 : 류재용
지도교수의 영문표기 : Lee, SangYup
지도교수의 한글표기 : 이상엽
수록잡지명 : "Framework and resource for more than 11,000 gene-transcript-protein-reaction associations in human metabolism". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, v. 114, no. 45, pp. E9740-E9749(2017)
Including appendix.
학위논문 학위논문(박사) - 한국과학기술원 : 생명화학공학과,
서지주기 References : p. 157-178
주제 Multi-component multi-target
traditional oriental medicine
drug interaction
human metabolic model
systems medicine
다중성분-다중표적
전통 천연물
약물 상호작용
인체 대사 모델
시스템 의학
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