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(The) role of mitochondria in STING-mediated type I IFN producing pathway = STING매개 제 1형 인터페론 생성 신호전달계에서 미토콘드리아의 역할 연구
서명 / 저자 (The) role of mitochondria in STING-mediated type I IFN producing pathway = STING매개 제 1형 인터페론 생성 신호전달계에서 미토콘드리아의 역할 연구 / Dohyeong Kwon.
저자명 Kwon, Dohyeong ; 권도형
발행사항 [대전 : 한국과학기술원, 2018].
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The stimulator of interferon genes (STING)-mediated DNA sensing pathway plays an important role in the innate immune response to pathogen infection, autoimmunity, and cancer. However, its regulatory mechanism has not been fully elucidated, and I do not yet know whether the STING pathway is cross-regulated by other innate immune pathways. In this study, I present evidence that the mitochondria and the mitochondria-associated ER membrane (MAM) contribute to regulating the activation of the STING signaling pathway. More specifically, I found that the mitochondrial protonophore, carbonyl cyanide 3-chlorophenylhydrazone (CCCP), inhibited the activation of STING and its downstream signaling molecules, TBK1 and IRF3, which is coupled to DRP1-mediated mitochondrial fission. In addition, I found that deficiency of mitofusin (MFN) 1, a mitochondrial fusion regulator, inhibited STING pathway activation, thus phenocopying the effect of CCCP. Importantly, the NLRP3-activating agonists, ATP and nigericin, also induced mitochondrial fission and prevented STING pathway activation. Although this fission was dependent on DRP1 and TBC1D15, only knockdown of TBC1D15 could suppress NLRP3-agonist-induced inhibition of the STING pathway. Moreover, I show that paradoxically, both BAPTA-AM-mediated calcium depletion and ionomycin-induced elevation of intracellular calcium level suppressed the translocation of STING and STING-mediated IFN-β production. I demonstrated that the mitochondria fission mediator DRP1 is crucial for ionomycin-induced inhibition of IFN-β production. I found that knockout of DRP1 suppressed ionomycin-induced calcium rise as well as mitochondrial dynamics Finally, I found that knockout of the crucial MAM formation regulator MITOL inhibits STING-mediated IFN-β production, and activation of the IRF3 at the MAM. Collectively, my findings reveal that mitochondrial and MAM are crucial for the competency of the STING pathway, and that inflammasome-activating signals curtail STING pathway activation by disrupting mitochondrial dynamics.

STING매개 DNA인식 신호전달계는 병원균에 대한 면역반응, 자가면역질환, 암에서 중요한 역할을 한다고 알려졌다. 하지만, 아직 STING 조절 기전은 완전히 밝혀지지 않았으며, 다른 면역 신호전달계와의 상호조절 기전은 알려진 바가 없다. 본 연구에서는 미토콘드리아와 MAM이 STING 신호전달계 활성화에 중요함을 밝혔다. 미토콘드리아에 작용하는 이온 투과 담체인 CCCP가 STING 신호전달계를 통한 인터페론 생성과 STING 및 다음 단계 단백질의 활성화를 억제하는 것을 발견하였고, 그것이 DRP1을 통한 미토콘드리아 분열에 의한 현상임을 확인하였다. 또한, 미토콘드리아 결합에 중요한 단백질인 MFN1의 양을 저해시킴으로써 미토콘드리아 분열을 유도하였을 때도 STING 신호전달계가 억제되는 것을 확인하였다. 특히, NLRP3 활성제인 ATP와 Nigericin도 미토콘드리아 분열과 STING 신호전달계를 억제하는 것을 발견하였다. NLRP3 활성제에 의한 미토콘드리아의 분열은 DRP1 또는 TBC1D15의 발현이 적은 세포에서 회복되는 것을 확인하였으나, STING 신호전달계 억제는 TBC1D15의 발현이 적은 세포에서만 회복됨을 확인하였다. 또한, BAPTA-AM에 의한 세포내 칼슘의 감소와 Ionomycin에 의한 칼슘의 증가 모두 STING의 이동 및 STING매개 인터페론 생성을 억제하는 것을 발견하였다. 그리고 미토콘드리아 분열 매개 단백질인 DRP1이 Ionomycin에 의한 인터페론 생성 억제에 중요한 역할을 하는 것을 밝혀냈다. 그리고 DRP1이 없는 경우 Ionomycin에 의한 미토콘드리아 분열과 세포내 칼슘증가가 저해되는 것을 발견하였다. 마지막으로 MAM형성에 중요한 단백질인 MITOL이 없는 경우 STING을 통한 인터페론 생성과 MAM에서의 IRF3의 활성화가 억제되는 것을 확인하였다. 결과들을 종합하였을 때, 미토콘드리아와 MAM은 STING 신호전달활성화에 중요한 기능을 하며, 인플라마좀 활성화 신호들은 미토콘드리아의 결합을 망가뜨림으로써 STING 신호전달계 활성화를 저해하는 것으로 생각된다.

서지기타정보

서지기타정보
청구기호 {DBS 18015
형태사항 v, 114 p. : 삽도 ; 30 cm
언어 영어
일반주기 저자명의 한글표기 : 권도형
지도교수의 영문표기 : Suk Jo Kang
지도교수의 한글표기 : 강석조
수록잡지명 : "Stimulator of IFN genes-mediated DNA-sensing pathway is suppressed by NLRP3 agonists and regulated by mitofusin1 and TBC1D15, mitochondria dynamics mediators". The FASEB Journal, v.31.no.11, 4866-4878(2017)
수록잡지명 : "Carbonyl cyanide 3-chlorophenylhydrazone (CCCP) suppresses STING-mediated DNA sensing pathway through inducing mitochondrial fission". Biochemical and Biophysical Research Communications, v.493.no.1, 737-743(2017)
Including appendix.
학위논문 학위논문(박사) - 한국과학기술원 : 생명과학과,
서지주기 References : p. 100-112
주제 Type I IFN
STING
Mitochondrial dynamics
Innate immunity
Calcium
제1형 인터페론
STING
미토콘드리아의 동력
선천면역
칼슘
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