서지주요정보
1. Development of a novel ruthenium catalyzed radical reaction and application 2. Total synthesis of ceratopicanol = 1. 루쎄늄 촉매를 이용한 새로운 라디칼 반응 개발과 응용 2. 쎄라토피카놀의 전합성
서명 / 저자 1. Development of a novel ruthenium catalyzed radical reaction and application 2. Total synthesis of ceratopicanol = 1. 루쎄늄 촉매를 이용한 새로운 라디칼 반응 개발과 응용 2. 쎄라토피카놀의 전합성 / Rira Kim.
저자명 Kim, Rira ; 김리라
발행사항 [대전 : 한국과학기술원, 2018].
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초록정보

A new radical cyclization catalyzed by photolytic ruthenium dimer and tributyltin hydride was successfully accomplished on various radical precursors. The reaction using ruthenium catalyst with $nBu_3SnH$ in the presence of light generates the tin radical and ruthenium hydride species that donates hydrogen to the radical intermediate much faster over $nBu_3SnH$ to form the novel catalytic cycle. This system showed outstanding selectivity and yield in vinyl radical cyclization over the conventional reaction conditions. Furthermore, with xanthate derivatives, the interesting outcome was observed depending on the substituents of forming radical. We believe that this novel catalytic radical system affords very useful tool to overcome the limitation of conventional radical system and to be applied in organic synthesis in various ways. The tricyclic diterpene fungal metabolite (+)-Pleuromutilin was isolated in 1951 by Kavanagh and co-workers from several species of basidiomycetes and has been found noteworthy for antibacterial activity through a novel mode of action involving binding to the prokaryotic ribosome. With the promising effect against the resistant bacteria to antibiotics due to its unique mechanism of action, its intricate skeleton including rare 8-membered ring of tricyclo-[5.4.3.01,8]-tetradecane has intrigued the synthetic chemistry community. To construct the interesting tricyclic framework of pleuromutilin, there have been various approaches. We envisioned that the core structure of pleuromutilin would be obtained in one-pot by tandem radical cyclization from cyclooctene with requisite dibutyne tethers. Along the way, we observed unusual ring closure by radical rearrangement derived from steric and conformational factors. Eventually, the framework of pleuromutilin consisting of tricyclo-[5.4.3.$0^{1,8}$]-tetradecane was elaborated through ruthenium catalyzed radical reaction. Ceratopicanol, which was first isolated by Hanssen and Abraham from the fungus Ceratosystis Piceae Ha 4/82, is ceratopicane sesquiterpene natural product. Its highly congested structural feature with the cis/anti/cis-linearly fused triquinane structure that has five contiguous chiral carbon atoms, with two consecutive quaternary carbon centers, has challenged the synthetic chemistry community. Furthermore, recent reports have indicated that terpenes including ceratopicanol could be useful as prophylaxis or the treatment of pain. We tried to solve the problematic step in Clive’s synthesis with our radical system using ruthenium catalyst, and prepared two isomeric precursors. However, it was showed that tow isomeric precursors was transformed toward different resultant, and DFT calculation was also carried out to explain the result. Finally, the desired triquinane frameworks was afforded by palladium (0) catalyst with silyl hydride instead of radical reaction, and (±)-Ceratopicanol was synthesized via two different palladium catalyzed reactions over 16 steps.

자유 라디칼 반응은 순한 반응조건, 작용기에 대한 적은 민감성, 반응의 선택성 등의 뛰어난 장점 때문에 유기 합성에 널리 사용되어 왔다. 하지만, AIBN 이나 $BEt_3$ 등의 개시제로부터 비롯된 한계가 있어 여전히 시스템에 대한 개발이 필요하다. 이에 우리는 형광등 수준의 빛에서 분해되는 루쎄늄 이합체 촉매를 이용한 새로운 라디칼 촉매 반응을 개발하여 다양한 라디칼 전구체로부터 분자 내 탄소-탄소 결합을 통한 고리화 반응에 성공하였다. 특히, 반응 개시와 함께 형성되는 루쎄늄 하이드라이드(Ru-H)는 주로 쓰이는 $Bu_3SnH$보다 약 60배 이상 빠른 반응성을 보이고, 탄소 라디칼을 직접 수소화하여 기존의 라디칼 연쇄 반응과 달리 촉매화 메커니즘을 보인다. 이를 이용하여, 수소화 반응과 경쟁적 메커니즘을 갖는 바이닐 라디칼의 고리화 반응과 잔테이트의 탈산소화 반응에서 기존의 시스템과는 다른 반응성을 유도하였다. 한편, 자연에서 보기 드문 8, 6, 5각형의 연속된 고리 구조(tricyclo-[5.4.3.$0^{1,8}$]-tetradecane) 를 갖는 플루로뮤틸린은, 세포의 리보솜에 특수한 기작을 작용하여 이에 대한 균의 내성이 생기기 힘들어 슈퍼박테리아로의 진화를 막는 미래 항생제로 주목 받고 있다. 이런 복잡한 천연물의 코어 구조를 라디칼 연쇄반응으로 한 번에 도입하기로 하였고, 이를 위한 전구체로 두 개의 부타인(butyne) 사슬을 갖는 사이클로옥텐(cyclooctene)을 합성하였다. 일반적 라디칼 반응 조건에서는 원하는 구조를 합성하는데 문제가 있었으나, 이를 직접 개발한 루테늄 촉매를 사용해 해결하였다. 뿐만 아니라, 연구 과정에서 복잡한 고리 시스템과 구조적 요인에서 발생하는 특이한 라디칼 고리화 패턴과 생성물을 관찰하고 규명하였다. 쎄라토피카놀은 쎄라토시스티스 피시라는 곰팡이의 대사물에서 분리된 화합물로, 세 개의 연속적인 오각형 고리, 다섯 개의 입체 중심, 세 개의 4차 탄소를 갖는 복잡한 구조와 함께 진통 효과를 띄는 세스퀴테르펜 물질이다. 과거 Clive 그룹에서는 바이사이클릭 엔아인으로부터 라디칼 반응을 통해 천연물의 중심 구조를 만들고자 하였으나 실패하였는데, 이를 우리가 개발한 시스템으로 해결해보고자 도전하였다. 팔라듐 촉매를 이용한 메탈로-엔-반응을 통해 선형 물질에서 한번에 두 개의 고리를 갖추었고, 마지막 고리를 위한 1,6-엔아인(enyne) 전구체를 만들었다. 이때 두 개의 올레핀 이성질체를 만들 수 있었고, 두 전구체에서 라디칼 고리화 반응을 시도하였다. 하나의 이성질체에서만 원하는 생성물을 낮은 수율로 얻었고, 이런 차이를 밀도함수이론(DFT)을 기반으로 계산하였다. 한편, 천연물의 세고리는 팔라듐 촉매의 환원적 고리화 반응을 통해 높은 수득률로 얻었다. 전이 금속을 이용해 세 개의 고리를 효과적으로 갖추었고, 총 16단계에 거쳐 8.4%의 수득률로 합성을 마쳤다.

서지기타정보

서지기타정보
청구기호 {DCH 18011
형태사항 ii, 94 p. : 삽도 ; 30 cm
언어 영어
일반주기 저자명의 한글표기 : 김리라
지도교수의 영문표기 : Hee Yoon Lee
지도교수의 한글표기 : 이희윤
Including appendix.
학위논문 학위논문(박사) - 한국과학기술원 : 화학과,
서지주기 References : p. 87-90
주제 Free radical reaction
radical cyclization
ruthenium catalyst
ruthenium hydride
pleuromutilin
ceratopicanol
palladium catalyst
자유 라디칼 반응
라디칼 고리화 반응
루쎄늄 이합체
루쎄늄 하이드라이드
플루로뮤틸린
쎄라토피카놀
팔라듐 촉매
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