Sleep and metabolism are tightly intertwined physiologically and behaviorally. Previous studies using fruit flies have identified several genes and neuroanatomical loci regulating sleep during starvation. However, the molecular basis for the interaction between the metabolic state of starvation and sleep remains poorly understood. Here, using RNA-seq analysis we show that the transcription of the serine synthesis enzyme astray (aay), which is the fly homolog of the mammalian phosphoserine phosphatase, is significantly induced upon starvation and P-element insertional mutant flies of aay exhibit resistance to starvation- induced sleep suppression. In contrast, mutations in serine/threonine dehydratase (stdh), which degrades serine, exaggerates starvation-induced sleep suppression. Immunohistochemistry localizes aay expression in both glia and neurons, but targeted RNA interference-mediated depletion of aay localizes its sleep regulating function during starvation specifically to neurons. Furthermore, RNAi screening revealed cholinergic neurons to be essential in aay dependent sleep-regulation during starvation, while a nicotinic acetylcholine receptor antagonist rescued the increased starvation-induced sleep suppression in stdh mutants. Taken together, these data demonstrate that a serine metabolic pathway controls arousal during starvation possibly via modulating downstream cholinergic transmission.
본 연구에서는 초파리가 굶고 있을 때 뇌에서 아미노산 세린을 합성하는 효소들의 전사가 증가하고 세린을 합성하는 astray 의 발현을 신경 세포에서 감소시키면 굶었을 때 억제되는 수면 현상이 감소하는 것을 확인하였다. 나아가, 세린을 분해하는 효소인 stdh 의 돌연변이들의 수면 양상을 확인한 결과 야생형 초파리에 비해 굶었을 때 수면을 더 과하게 억제 하는 것을 확인하였다. 또한 astray 와 stdh 의 이중 돌연변이를 제작하여 astray 돌연변이 표현형이 stdh 돌연변이에 의해 완전히 사라지는 것을 관찰함으로써 둘 간의 유전적 상호작용이 존재하는 것을 확인할 수 있었다. 또한 야생형 초파리에 세린을 다량 먹이면 굶고 있지 않은 상황에서도 수면을 억제하는 것을 관찰하였다. 뇌의 여러 부위에서 astray 의 발현을 억제 시킨 결과, 아세틸콜린을 생성하는 신경 세포들에서 astray 의 기능이 중요하다는 것을 알 수 있었으며 stdh 돌연변이에 아세틸콜린 수용체 억제제인 mecamylamine 을 처리하였을 때 굶었을 때때 과한 수면 억제 현상이 야생형 수준으로 복원되는 것을 확인하였다. 종합적으로, 위 결과들은 뇌에서 세린을 통해 아세틸콜린 신호를 증가시켜 굶고 있을 때 초파리의 수면을 억제한다는 것을 증명한다.
