Vertebrate eye development accompanies regional diversification of proliferative potential in the optic neuroepithelium, which is partitioned into three compartments？the retina, retinal pigment epithelium (RPE), and ciliary margin zone (CMZ). In this study, I investigated the functions of mouse neurofibromatosis 2 (Nf2), in the development of optic neuroepithelium-derived tissues. I found that the loss of Nf2 in the optic neuroepithelium lead to microphthalmia. Also, structural defects resulted from severe overgrowth of the pigmented cell population in the RPE. I also found that Nf2-deficiency resulted in a hyperplasic CMZ and expansion of CMZ-derived retinal precursor cells. Using a genetic approach, I demonstrated that Nf2, in the RPE and CMZ, is necessary for limiting Yap/Taz activity via the Hippo pathway. Finally, I provide evidences on the transcriptional regulation of Nf2 expression by microphthalmia-inducing transcription factor (Mitf) in the RPE, and by sex-determining region Y-box 2 (Sox2) in the CMZ (and neural retina). Collectively, this study reveals that Nf2 is a key regulator that differentiates the growth of the optic neuroepithelium for achieving proper eye development.
망막의 발생은 전뇌뇌 신경 외배엽에서 유래한 시각 상피질이 각기 다른 구획으로 나눠지는 과정에서 시작한다. 시각 상피질은 3가지 구획, 신경 망막(neural retina), 망막 색소 상피질 (retinal pigmented epithelium, RPE), 그리고 섬모 변연부(ciliary marginal zone, CMZ)로 나눠진다. 각 구획은 세포 분열 정도에서 차이를 가지고, 이 차이가 각 구획의 차등 성장으로 이어진다고 생각된다. 본 연구는 Neurofibromatosis type-2(Nf2) 단백질이 생쥐의 망막 발생 과정에서 시각 상피질 구획 사이의 차등 성장을 조절하는 역할을 한다는 것을 보여준다. Nf2가 결손된 시각 상피질은 소안구증과 더불어 망막 색소 상피질의 세포 증식을 나타냈다. 또한 Nf2의 결손은 섬모 변연부의 세포증식과 섬모 변연부에서 유래한 망막 전구 세포의 과증식으로 이어졌다. 그리고 본 연구는 Nf2의 세포 증식 조절 기작이 Hippo 신호 전달 체계 안에서 주요 활성자인 Yap과 Taz 단백질의 활성을 조절하여 이뤄진다는 사실을 보여냈다. 더 나아가 본 연구는 각각 망막 색소 상피질에선 Mitf 전사인자가, 섬모 변연부에선 Sox2 전사인자가 해당구역에서 Nf2 단백질의 발현을 조절한다는 사실 또한 밝혀내었다. 위 사실들을 종합한 결과, 본 연구는 Nf2가 안구의 올바른 발달을 위해 시각 상피질의 구획 별 차등성장을 매개하는 주 조절자임을 밝혀내었다.
