One of the key tasks for post-GWAS analyses is to identify causal noncoding variants with regulatory function. On the basis of >2,000 functional features, I developed a convolutional neural network framework for combinatorial, nonlinear modeling of complex patterns shared by risk variants scattered across multiple associated loci. I evaluated the performance and validity of this method in various ways in the context of multiple complex diseases, especially psychiatric disorders. A main advantage of the method is its applicability for prioritization of rare variants. Although trained with independent data, the model made positive predictions for candidate rare variants derived from multiplex autism families, including those mapped to CHD5 and FRRS1L. CHD5 knockout mice reportedly show abnormal social behavior. Behavioral experiments conducted in collaboration with Prof. Jin-Hee Han’s laboratory showed that FRRS1L, a component of the AMPA receptor, was specifically involved in recognition of social novelty. In conclusion, I propose a novel approach to discover biological patterns shared by disease-causing regulatory variants based on their regulatory function.
전장 유전체 연관성 분석 이후 분석의 핵심 과제 중 하나는 질병의 원인이 되는 비코딩 유전변이를 그들의 유전자 발현 조절 기능을 기반으로 밝히는 것이다. 2,000 가지 이상의 전사 조절 기능 관련 특성을 기반으로, 질병과 통계적으로 연관 된 여러 유전 부위에 존재하는 리스크 유전변이들에게서 공통적으로 발견되는 복잡한 패턴의 조합, 비선형 모델링을 위해서 컨볼루션 신경망 기반의 기계학습 프레임 워크를 개발했다. 본인은 여러 복합 질환, 특히 정신 질환들을 대상으로 다양한 방법으로 이 방법의 성능과 타당성을 평가했다. 이러한 방법의 주요 장점은 희귀 돌연변이에도 우선 순위를 적용할 수 있다는 점이다. 독립적인 데이터로 훈련 되었음에도 불구하고 이 모델은 여러 명의 자폐 자녀를 둔 가정에서 발견 된 희귀 돌연변이들에게 높은 점수를 부여하였고, 이들 중에는 CHD5 및 FRRS1L 유전자를 타겟하는 변이들이 포함되었다. CHD5 녹아웃 마우스는 비정상적인 사회적 행동을 나타내는 것으로 보고 된 바 있다. 본인은 AMPA 수용체의 일부인 FRRS1L에 대한 행동 실험을 공동 연구로 진행하였고 이 유전자가 사회적으로 새로운 개체를 인지하는 것에 관여한다는 것을 확인하였다. 결론적으로, 본인은 전사 조절 기능을 기반으로 질병 리스크를 높이는 유전 변이들 사이의 공통적인 생물학적 패턴을 발견하기 위한 새로운 접근법을 제안한다.
