Clonal expansion of antigen-reactive T cells followed by rapid induction of apoptosis in a process known as activation-induced cell death (AICD) has been characterized as a fundamental mechanism to maintain immune homeostasis. Yet, the underlying mechanism of how sequential stimulations of TCR switch T cells from proliferative to apoptotic during AICD is not fully understood. Apoptosis of T cells during AICD is primarily caused by induction of the death ligand FasL, which is directly transcribed by the transcriptional factor NFAT following TCR activation. This raises the question as to how NFAT activity is kept minimal during the clonal expansion phase but amplified during the apoptosis phase (to induce FasL), given that the primary TCR stimulation is paradoxically considered stronger than the secondary one. We hypothesize that this counter-intuitive feature is an emergent property of the integrative TCR/Calcineurin/NFAT-IL2/FasL signaling-transcriptional network. Here, we construct the first detailed, mathematical model of this network and calibrated it using experimental data from T cells and revealed that the seemingly paradoxical phenomenon regarding NFAT amplification can be robustly achieved by the network. Model simulations revealed the coupled feedback mechanisms in controlling NFAT amplification and that depending on their strength, these feedback loops can switch role from promoting to inhibiting the amplification of NFAT activity. Interestingly, model-based analysis revealed an optimal therapeutic window for the immunosupressant Cyclosporin A (CsA), within this range it maximizes its drug effect by minimizing the proliferation while maximizing AICD of T cells, providing novel insights into the mechanism underlying the therapeutic effects of CsA. In summary, our modelling and systems analysis approach shed new lights on the activation-induced cell death of T cells at a systems level and propose new potential therapeutic strategy for immune suppression.
항원에 의해 활성화된 T세포는 개체수 증가가 일어나며 면역반응후에는 세포사멸에 의해서 기존의 세포 수로 감소되야 면역의 항상성이 유지된다. 세포사멸에서 활성화된 T세포를 재활성화 시킴으로 세포사멸을 유도하는 활성화유도 세포사멸이 중요한 역할을 하는데 어떻게 동일한 T 세포수용체의 자극에서 활성화 물질인 IL-2와 사멸을 유도하는 FasL가 발현되는지에 대한 시스템 차원의 연구는 거의 없었다. 기존의 문헌고찰을 통해 IL-2와 FasL 발현 사이에 NFAT의 증폭이 일어난다는 사실을 발견하였으나 FasL를 발현시키는 NFAT의 증폭이 T 세포수용체의 자극이 더 작은 조건에서 일어난다는 역설적인 상황이 추론되었다. 이에 본 연구에서는 T세포수용체 자극에서 NFAT의 발현에 이르는 신호전달 네트워크와 이와 관련된 다양한 피드백으로 구성된 수학적 모델을 구축하고 이를 분석하여 역설적인 조건에서 NFAT의 증폭을 일으킬 수 있는 핵심 신호전달체계를 찾고자 하였으며 그 결과 다수의 상호 결합된 피드백 네트워크가 이에 관여한다는 사실을 발견하였다. 또한 이들 피드백 네트워크의 신호 강도가 변함에 따라 NFAT 증폭에 미치는 역할의 변화가 일어난다는 사실도 발견하였는데 흥미로운 것은 calcineurin의 합성억제제인 cyclosporin A도 이러한 특성을 보인다는 것이다. 이를 기반으로 T세포 활성화를 억제하면서도 활성화된 T세포의 세포 사멸도 유도하는 치료 농도 구간이 존재한다는 것을 알았다. 결론적으로 본 연구는 시스템 차원의 분석을 통해 활성화 유도 세포사멸에 대한 새로운 연구 방향을 제시하였으며 이는 면역억제 분야에서 새로운 치료 전략에 활용될 수 있을 것이다.
