Apoptosis and hypertrophy of cardiomyocytes are the primary causes of heart failure (HF), a global leading cause of death, and are regulated through the complicated intracellular signaling network, limiting the development of effective treatments due to its complexity. To identify effective therapeutic strategies for HF at a system level, we develop a large-scale comprehensive mathematical model of the cardiac signaling network by integrating all available experimental evidence. Attractor landscape analysis of the network model identifies distinct sets of control nodes that effectively suppress apoptosis and hypertrophy of cardiomyocytes under ischemic or pressure overload-induced HF, the two major types of HF. Intriguingly, intervention of these control nodes increases the efficacy of clinical drugs for HF and, of most importance, different combinations of control nodes are found as effective candidate drug targets depending on the types of HF. Our study provides novel insights into development of mechanism-based therapeutic strategies for HF.
심부전은 다양한 병리 현상으로 인하여 신체에 혈액을 정상적으로 공급하지 못하는 질환으로 사망률이 매우 높다. 심근세포의 사멸과 비대가 심부전의 주요 원인이고 신호전달네트워크 안에서 복잡한 메커니즘을 통해 조절이 되기 때문에 심부전 치료의 한계가 있다. 이를 극복하기 위해 심근세포와 관련된 다양한 문헌 정보를 통합하여 대규모 심근세포 신호전달네트워크를 구축하고 이에 대한 수학모델을 개발하였다. 심근세포 신호전달 네트워크모델의 끌개지형 분석을 통해 심부전의 가장 대표적인 유형인 허혈성 및 비허혈성 심부전 상황에서 심근세포의 사멸과 비대를 최대한 억제할 수 있는 질병조절자들로 이루어진 세트를 동정하였다. 흥미롭게도 질병조절자를 조절함으로써 현재 심부전 환자에게 사용되고 있는 약물의 효능을 증진시킬 수 있다는 것을 확인하였다. 가장 중요한 부분은 심부전 유형에 따라 다른 조합의 질병조절자가 효과적인 약물 타겟 후보로 제시되었다. 본 연구결과는 심부전에 대한 새로운 약물 타겟을 밝힐 수 있는 효과적인 치료 전략을 제안하는데 중요하게 활용될 것이다.
