Waihoensene, a tetracyclic diterpene containing an angular triquinane with a six-membered ring was isolated from the New Zealand podocarp, Podocarpus totara var waihoensis in 1997. This was the first reported metabolite of laurenene, the only natural product with C-C fenestrane ring structure and has as challenging structure as laurenene with four contiguous quaternary carbon centers of highly congested tetracyclic structure. Although it has been attractive target to synthetic organic chemists, due to this distinctive skeleton, there was only one report of construction of the ring system of waihoensene presumably due to its highly congested polycyclic structure. Recently, the intramolecular cycloaddition reaction of trimethylenemethane (TMM) diyl forming angular or linear triquinanes from linear allenyl diazo compounds was successfully utilized in construction of unique tetracyclic structures. Through the extended TMM strategy, the tetracyclic core structure of waihoensene with three contiguous quaternary carbon centers was constructed efficiently. The first total synthesis of waihoensene was accomplished pass by few steps.
In 2011, our group announced a TMM diyl mediated intramolecular cycloaddition reaction from linear allenly diazo compounds and has been applied to the total synthesis of various triquinane natural products. The intramolecular cycloaddition reaction has many advantages such as excellent stereoselectivity and regioselectivity, but is not suitable for concise synthesis. It is difficult to prepare linear substrates containing allene, diazo and olefin groups as precursors of intramolecular TMM diyl cycloaddition reaction. The intermolecular TMM diyl cycloaddition reaction could be economically the best choice for synthesizing triquinanes, because the precursors don’t require diylophiles. We have found an excellent synthetic target by optimizing the intermolecular TMM diyl cycloaddition reaction and investigating the substitution effect on the diylophiles. Through the optimized intermolecular reaction, a concise total synthesis of the triquinane natural product hirsutene was achieved in 4 steps.
와이호엔센은 육각형 고리를 포함한 각형 트라이퀴네인 구조를 가진 탄화수소화합물로만 이루어진 천연물이다. 1997년에 포도칼퍼스 토타라 바 와이호엔시스라는 뉴질랜드의 나한송으로부터 추출되었다. 이는 연속된 네 개의 4차 탄소를 가지고 있는 네 개의 고리로 이루어진 화합물로 유기합성 화학자들에게 매우 매력적인 합성 대상이다. 그럼에도 불구하고 복잡한 구조 때문에 와이호엔센의 고리 구조를 만드는 하나의 논문만 보고가 되었다. 최근 우리 연구실에서 알레닐 다이아조 작용기의 고리화 첨가 반응을 통해 생기는 트리메틸렌메테인 다이일의 분자내 알켄과의 고리화 첨가 반응으로 선형 트라이퀴네인과 각형 트라이퀴네인을 효과적으로 합성할 수 있는 반응을 개발하였다. 이를 확장하여 와이호엔센의 기본 골격인 네 개의 고리 구조를 합성할 수 있었다. 확장된 새로운 반응을 통해 연속된 세 개의 4차 탄소를 가진 네 개의 고리 구조를 한번에 만들 수 있었다. 만들어진 이 구조를 이용하여 와이호엔센의 첫 번째 전합성을 할 수 있었다.
2011년에 우리 연구실에서 트리메틸렌메테인 다이일을 이용한 분자간 고리화 첨가 반응으로 트라이퀴네인을 효과적으로 합성하는 논문을 발표하였으며 이를 이용하여 트라이퀴네인 구조를 가지는 다양한 천연물들을 합성해왔다. 입체, 위치 선택적인 반응이라는 큰 장점들이 있지만 선구 물질을 만들기 힘들기 때문에 짧은 합성을 하기에는 용이하지 않다. 분자간 고리화 첨가 반응의 경우 분자내 고리화 첨가 반응과 다르게 선구 물질에 알켄이 필요하지 않기 때문에 간단하게 합성을 하기에 좋은 선택지가 될 수 있다. 우리는 잘 알려지지 않은 이 분자간 고리화 첨가 반응을 최적화 하였으며 합성하기에 알맞은 대상을 찾기 위해 친다이일체에 따른 반응성 차이를 조사하였다. 이런 최적화된 반응을 통해 트라이퀴네인 구조를 가지는 천연물 중 하나인 헐수틴을 알려진 화합물로부터 4단계만에 합성할 수 있었다.
